肺癌脑转移患者神经认知功能分析

甄俊杰， 彭章瑞， 李少群， 赖名耀， 凌雪冰， 王立超， 蔡林波△

广东三九脑科医院 1肿瘤综合治疗中心, 2心理行为科(广东广州 510510)

随着肺癌患者生存期的不断延长，肺癌脑转移的发生率逐年提高，24%～45%的肺癌患者在病程中发生脑转移[1]。肺癌脑转移的治疗目的，除了延长生存时间，患者生存质量的提高越来越受到临床的重视。神经认知功能损害是导致患者生存质量下降的重要因素，严重影响患者的工作和生活。近年来的多项研究，包括保护海马区域的全脑放疗[2-3]、神经保护药物治疗[4-5]等，均致力于减少患者的神经认知功能损害。了解肺癌脑转移患者的神经认知功能水平有助于准确评估病情，正确评价治疗对患者认知功能的影响。本研究对74例肺癌脑转移患者头部放疗前的神经认知功能进行客观评价，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年1—12月，广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心共收治疗脑转移瘤患者174例，其中肺癌脑转移125例，74例患者在头部放疗，包括立体定向放射治疗(SRS)与全脑放疗前行神经认知功能评估纳入研究。

1.2 研究方法 (1)收集患者的一般临床资料，所有患者通过头颅MRI明确脑转移瘤的数量及部位。(2)临床医生通过体格检查评估认知水平，采用问答式方法评估患者的理解力、定向力、记忆力、计算力、判断力，通过患者的回答判断是否有神经认知功能下降[6]。(3)患者接受头部放疗前1～2周，在广东三九脑科医院心理行为科心理测量室进行神经认知功能量表评估，所采用的量表包括：蒙特利尔认知评价量表(MOCA)、言语流畅测试(VFT)、霍普金斯词汇学习测验-修订版(HVLT-R)、连线测验A(TMT-A)、连线测验B(TMT-B)、伦敦塔(TOL)。心理测量师根据患者各项量表得分，评估患者的神经认知功能水平，分为正常、轻度损害、中度损害及重度损害4个等级。

1.3 统计学方法 应用R软件与EmpowerStats(易侕软件)分析患者神经认知评估结果与临床特征的关系。采用Kappa检验比较体格检查与认知量表评估患者认知功能的一致性。对相关的因素作单因素分析及多因素分析。用2检验分析认知功能与转移瘤个数的关系。

2 结果

2.1 患者临床特征及其神经认知功能水平 74例患者中男41例，女33例，年龄(55.4±11.5)岁。经过量表评估，6例(8.1%)患者神经认知功能正常，68例患者(91.9%)存在不同程度的认知功能损害；其中轻度损害26例(35.1%)，中度损害2例(2.7%)，重度损害40例(54.1%)。不同神经认知功能水平患者临床特征分布见表1。

2.2 患者神经认知功能评估各项具体得分 见表2。

2.3 体格检查与认知量表评估患者认知功能结果的一致性检验 通过临床医生问答式体格检查评估，74例患者中有神经认知功能损害的为21例，占28.4%；神经认知功能量表的评估结果显示有认知功能损害的为68例，占91.9%。用Kappa检验一致性差，Kappa<0.4。见表3。

2.4 与认知功能损害程度的相关因素单因素分析 显示可能影响患者神经认知功能损害程度的因素有年龄、KPS评分、GPA评分、RPA分级、转移瘤个数。见表1。

2.5 与认知功能损害程度相关的多因素分析 年龄≥60岁、RPA Ⅱ级以上是影响认知功能损害程度的独立危险因素。见表4。

3 讨论

肺癌脑转移患者会出现不同程度的认知下降。原发肿瘤、脑转移瘤本身、抗肿瘤及其他药物的毒性[7]、患者的抑郁和焦虑情绪[8]均可造成患者的神经认知功能损害。从而影响患者的工作、学习和社会活动，增加医疗费用的支出，加重家属的看护负担[9]。

随着靶向治疗、免疫治疗的日新月异，肺癌脑转移患者的生存期不断延长，保证长期生存患者的生存质量成为治疗的重要目标之一，大量研究致力于保护患者的认知功能。全脑放疗曾是脑转移瘤的标准治疗方案，然而近年来脑转移瘤全脑放疗后认知功能下降的问题受到广泛关注[10-11]。最新的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南规定对于3个以下的脑转移瘤，可行单纯SRS治疗而非全脑放疗；对于驱动基因突变阳性的肺癌脑转移瘤，靶向治疗亦已取代全脑放疗作为一线治疗手段，以降低认知功能损害。研究认为放疗引起的认知损害与海马密切相关[12]，因此放疗专家也试图通过保护海马等方法来减少全脑放疗产生的认知功能损害[2-3]。

在头部放疗前明确脑转移瘤患者的神经认知功能水平，对放疗后正确评价患者是否产生认知功能下降有着重要意义。过去的研究中神经认知功能评估大多采用简易智力状态检查(Mini-mental State Examination，MMSE)量表，但临床实践发现MMSE的敏感性较差，对轻度认知功能损害可能无法检出[11]，不能全面准确地反映患者的神经认知功能。因此近年的认知相关研究采用了更为敏感的HVLT-R[13-14]、MOCA[15]等评估量表。我院心理行为科心理测量室经过临床探索和文献复习，制定了包含MOCA、VFT、HVLT-R、TMT-A、TMT-B、TOL 6个量表的神经认知功能评估量表组合。

表1 患者临床特征及其神经认知功能水平 例(%)

表2 患者神经认知功能评估各项得分及评估结果

表3 体 格检查与认知量表评估患者认知功能结果的

表4 与认知功能损害程度相关的多因素分析

*调整变量：性别，文化程度

MOCA作为一个综合评估，可以识别轻度认知功能障碍。VFT测试患者需要功能，反映受试者语义流畅与语音流畅能力，对优势半球额颞叶功能损害敏感。HVLT-R反映患者言语记忆的能力，对优势半球颞叶的损害敏感。TMT考察受试者的执行功能，TOL反映受试者的计划程序能力，对受试者额叶功能损害敏感。该量表组合能够覆盖较多的认知领域和功能脑区，可以较为全面、准确地反映患者的神经认知功能。

既往文献报道脑转移瘤的认知损害发生率为53%～90%[9,16-19]。本研究中，经过量表评估，68例(91.2%)肺癌脑转移患者有不同程度的认知功能损害，阳性率高于上述大部分研究，提示我们采用的神经认知评估量表敏感性高，值得临床推广应用。在医生临床体格检查评估中，仅有21例提示神经认知功能下降，即有47例(63.5%)已有不同程度认知功能损害的患者，无法通过问答式的神经认知体查方法正确评估。这提示我们，对脑转移瘤认知功能的评估，临床查体仅可作为初筛，进行专业、全面的神经认知量表检测是准确评估患者认知功能的必要手段。

对认知功能损害的相关因素作单因素分析，结果显示可能影响患者神经认知功能损害程度的因素有年龄、KPS评分、GPA评分、RPA分级、转移瘤个数。对以上相关因素进一步进行多因素分析，调整了性别、文化程度2个变量，结果显示：年龄≥60岁、RPA Ⅱ级以上是影响认知功能损害程度的独立危险因素。该结果提示，临床上对于高龄及RPA Ⅱ级以上的患者，应高度重视认知损害问题，结合患者的个体情况制定合理的放疗与全身治疗策略。

在本研究中，49例1～3个肺癌脑转移瘤患者中有44例发现神经认知功能损害，占89.8%，而10个以上脑转移瘤患者中有1例神经认知功能完全正常。多因素分析的结果亦表明，转移瘤个数并非影响认知功能的决定因素。Meyers等[20]的研究分析了401例脑转移瘤患者的认知功能，其中肺癌脑转移251例，结果显示患者的神经认知功能基线水平与转移瘤的数目无关，转移瘤的总体积是唯一危险因素。Aoyama等[21]的研究中，110例脑转移瘤患者的神经认知功能水平单因素分析显示年龄、KPS评分、转移瘤总体积与患者的认知基线水平显著相关。对认知损害的程度和类型进行进一步分析可知，转移瘤的体积和位置是独立相关危险因素[22]。临床工作中我们发现，脑转移瘤发生的部位与患者的神经认知功能显著相关，肿瘤位于额叶、颞叶的患者相对其他患者神经认知功能的下降更为明显。本研究中转移瘤部位与认知是否损害无相关性，可能与样本量小有关，有待进一步研究。

综上所述，脑转移瘤患者头部放疗前的神经认知功能评估非常重要，我院采用的量表组合敏感，值得临床推广应用。脑转移瘤患者在头部放疗前大多已存在不同程度的认知功能损害，积极治疗原发灶控制肿瘤有可能改善由于病灶导致的认知功能下降。高龄、RPA Ⅱ级以上是认知功能损害的独立危险因素，应对该人群进一步加强监测，并探索更佳的治疗方式。本研究样本量小，可能存在偏倚，今后的研究将进一步加大样本量，并对患者放疗前后认知功能进行动态监测和密切随访。