慢性阻塞性肺疾病合并非酒精性脂肪肝的临床特点分析

丁 剑，朱述阳

(徐州医科大学附属医院呼吸科，江苏 徐州 221000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的疾病，其呼吸道症状和气流受限由有害颗粒或气体等导致的气道(或)肺泡异常所引起[1]。COPD不仅影响肺脏本身，还可能导致疾病的肺外效应，常合并其他疾病[1]。与COPD相关的常见疾病,包括心血管疾病、肺癌、代谢紊乱、骨质疏松症、焦虑和抑郁、骨骼肌功能障碍、恶病质、胃肠道疾病和其他呼吸状况[2]。而且这些疾病显著影响疾病预后和患者的健康状况，并与不良的临床结局相关。所以无论COPD与共存疾病是否相关，COPD患者的管理必须包括合并症的识别和治疗。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是世界流行性疾病，全世界人群中的流行率约为25%[3-4]，也是全身性疾病，与心血管、泌尿、内分泌系统疾病和其他疾病联系密切。低度炎症、氧化应激和异位脂肪是COPD和NAFLD的共同特征，COPD可能促进NAFLD的发生。尽管COPD患者NAFLD的发生率较高，但有关COPD合并NAFLD的患者和单纯COPD患者临床特征差异的研究较少。本研究分析COPD合并NAFLD患者与单纯COPD患者年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)等一般情况以及血脂、血糖、肝功能、肺功能等的差异，探讨NAFLD对COPD进程的影响，以进一步评估和管理NAFLD和COPD。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择 2015年9月至2017年12月于徐州医科大学附属医院住院患者为研究对象，诊断符合2014年慢性阻塞性肺疾病全球倡议中的COPD诊断标准[5]。根据肝脏彩色多普勒超声，符合弥漫性脂肪肝诊断标准者，可入选COPD合并NAFLD组(n=45)。仅患有COPD疾病者入选单纯COPD组(n=47)。排除标准：①患有其他慢性呼吸系统疾病；②患有免疫系统疾病；③近期使用过对肝功能有明显损害的药物；④患有严重心、脑、肾、肿瘤、血液系统疾病；⑤饮酒折合乙醇量男性每周>140 g，女性每周>70 g；⑥患有酒精性脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝良恶性肿瘤、糖尿病、严重代谢性疾病、合并其他严重器官功能衰竭等。

1.2方法

1.2.1资料收集 收集患者的一般情况：性别、年龄、身高、体重状况。

1.2.2生化血脂指标及血糖的测定 所有患者于晨起空腹抽取肘静脉血3 mL放入促凝管中，采集后立即送检，采用瑞士罗氏Cobas C701 全自动生化分析仪检测三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、直接胆红素(direct bilirubin,DBil)、胆碱酯酶(choline esterase,ChE)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)、总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平。

1.2.3血气分析的测定 采集患者清晨桡动脉血0.5 mL后立即送检，采用瑞士罗氏Cobas b121血气分析仪检测酸碱度、动脉血氧分压(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arte-rial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、脉搏血氧饱和度(oxygen saturation of pulse,SpO2)。

1.2.4肺功能的测定 采用德国耶格公司MS Diffusion肺功能仪检测患者稳定状态下的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)占预计值百分比(FVC实/预)、第一秒用力呼吸量(forced expiratory volume in one second，FEV1)占预计值百分比(FEV1实/预)、FEV1/FVC、一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung，DLCO)占预计值百分比(DLCO实/预)，连续测定3次，选取最佳值。

2 结 果

2.1两组患者性别、年龄、BMI比较 两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。COPD合并NAFLD组BMI高于单纯COPD组 (P<0.01)，见表1。

表1 COPD合并NAFLD患者与单纯COPD患者性别、年龄、BMI的比较

COPD：慢性阻塞性肺疾病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；BMI：体质指数;a为χ2值，余为t值

2.2两组患者血脂、 血糖比较 COPD合并NAFLD组的TG高于单纯COPD组(P<0.05)，而两组TC、LDL-C、Glu、HDL-C水平比较差异无统计学意义 (P>0.05),见表2。

2.3两组患者肝功能比较 两组ALT、AST、ALP、DBil、GGT、TBA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。COPD合并NAFLD组的TBil、ChE水平显著高于单纯COPD组(P<0.05)，见表3。

2.4两组血气分析比较 两组的酸碱度、PaCO2、SpO2比较差异无统计学意义(P>0.05)。COPD合并NAFLD组PaO2低于单纯COPD组(P<0.05)，见表4。

表2 COPD合并NAFLD患者与单纯COPD患者血脂、血糖比较

COPD：慢性阻塞性肺疾病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇;FBG:空腹血糖；a为t值，余为Z值

表3 COPD合并NAFLD患者与单纯COPD患者肝功能比较

COPD：慢性阻塞性肺疾病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；ALP：碱性磷酸酶；TBil：总胆红素；DBil：直接胆红素；ChE：胆碱酯酶；GGT：谷氨酰转肽酶；TBA：总胆汁酸;a为t值，余为Z值

表4COPD合并NAFLD患者与单纯COPD患者血气分析比较

COPD：慢性阻塞性肺疾病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉血二氧化碳分压；SpO2：脉搏血氧饱和度；1 mmHg=0.133 kPa

2.5两组肺功能比较 COPD合并NAFLD组FVC实/预低于单纯COPD组(P<0.05)，两组FEV1/FVC、FEV1实/预、DLCO实/预的比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

3 讨 论

肺和肝脏均为高度血管化器官，有双重血液供应，均是参与抗原抗体反应和能量动态平衡的主要调节器官[6]。COPD和NAFLD均为复杂的非传染性疾病，均受环境因素(不健康的生活习惯)和遗传易感性影响，均具有低度炎症、氧化应激[7]和异位脂肪[8]特征。Younossi等[4]研究显示COPD患者肝脏中重度脂肪变性患病率高于一般人群。Viglino等[9]研究也显示COPD患者的NAFLD患病率较高。

肥胖与高血压、血脂异常、糖尿病和心血管疾病等一系列慢性疾病有关，并增加病死率。肥胖或超重已经被证明与心血管疾病的发生和增加死亡风险有关。有研究显示，肥胖增加中重度COPD的发病率[10]。Chittal和Babu[11]研究却显示COPD患者的死亡风险显著降低。出现这种“肥胖悖论”的病理生理机制尚不完全明确。COPD患者除气道阻塞外，还经常伴随严重的脂质代谢紊乱[12]。本研究中COPD合并NAFLD组患者的BMI较单纯COPD组高，说明前者脂肪组织可能更多，脂肪组织对COPD患者全身炎症的发生有重要作用，而全身炎症又将二次打击肝细胞，促使NAFLD的形成。同时，以体力耐量的降低、运动量减少为特征的不健康生活方式也会导致COPD患者肠道微生物群的数量和质量的变化[13]，提高从食物中摄取热量的效率，促进NAFLD的发展。

表5 COPD合并NAFLD患者与单纯COPD患者肺功能比较

COPD：慢性阻塞性肺疾病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；FEV1：第一秒用力呼气量；FVC：用力肺活量；DLCO：一氧化碳弥散量；a为Z值，余为t值

当COPD患者长期反复缺氧时，全身交感神经系统的活性将提高，交感神经系统是经典的脂解激活刺激系统，通过循环儿茶酚胺和(或)直接刺激神经脂肪组织发生脂解作用[14]。在研究低氧动物实验中，使用β受体阻断剂普萘洛尔[15]或脂解抑制剂酸化[16]，可减少非酯化脂肪酸水平。Lin等[17]研究也显示，予以纠正低氧血症后，自主神经活性的降低也适度降低了TG水平。这些研究均提示交感神经系统在低氧发生时对机体的重要作用，故本研究COPD合并NAFLD组的TG较高而PaO2较低，与Lin等[17]研究一致。脂肪组织中存在脑钠肽受体，体外应用脑钠肽能有效促进脂肪细胞的脂解，COPD患者血浆中的脑钠肽水平升高，可能增强COPD患者的脂解能力。此外，缺氧降低脂肪氧化的条件，使非酯化脂肪酸的利用减少。未经过完全氧化的被动员的非酯化脂肪酸重新酯化沉积在肝脏组织中，导致肝脏脂肪变性和血脂异常[18]。因此，COPD患者脂肪酸氧化减少，外周脂肪分解加速[19]，周期性或慢性循环血液中非酯化脂肪酸增多，最终导致更多的内脏非酯化脂肪沉积和肝内脂肪贮存，为形成NAFLD构成条件基础。

ChE可用于评估肝功能，但ChE不受外源性清蛋白的影响，适合早期判断肝脏的储备功能。Sicinska等[20]研究发现由于氧化应激，COPD患者血浆中ChE活性降低。但本研究结果显示，COPD合并NAFLD组的血清ChE活性较单纯COPD组高(P<0.05)。可能原因是COPD合并NAFLD患者脂肪酸合成和转换增加，导致肝中酰基辅酶A积累，继而产生酰基胆碱等，影响到胆碱酯酶合成和降解，因此胆碱酯酶活性升高可能是底物诱导肝合成酶增加过多的结果[21]。本研究中COPD合并NAFLD组TBil较单纯COPD组高，可能因为本研究样本量较少。ChE、TBil对此类患者病情及预后的影响仍需要进一步研究。

COPD患者肺功能下降，本研究结果显示COPD合并NAFLD组FVC实/预下降较单纯COPD组严重，可能原因：首先伴发NAFLD时，肝内脂肪逐渐增加、肝细胞肿胀、肝脏增大，导致腹压增加，阻碍膈肌下降并导致限制肺扩张。其次，呼吸肌无力可能导致限制性呼吸肺功能改变。NAFLD与全身胰岛素抵抗有关，而胰岛素抵抗又与呼吸肌无力有关，因胰岛素抵抗降低了葡萄糖的利用率，损害线粒体ATP的产生，从而降低肌肉的强度。在肺功能测定期间强迫吸气时受检者呼吸肌收缩，ATP消耗量增加。同时，COPD患者由于脂肪组织脂解增加，导致血浆非酯化脂肪酸水平升高，骨骼(呼吸)肌肉能量代谢受损。因此，呼吸肌功能障碍可能导致通气功能异常。还有研究显示随着NAFLD进展，血清中的脂联素水平将会发生改变[22]，而脂联素水平可能与肺功能下降有关[23]。

综上所述，COPD合并心血管和代谢等疾病与COPD死亡风险增加有关。在这些合并疾病中，NAFLD很少被重视。当COPD患者合并NAFLD时BMI、肝功能、PaO2、肺功能与单纯COPD患者有区别，临床上应该重视COPD患者合并NAFLD的发生，以早期给予相应的处理。