艾氟康唑治疗甲真菌病的疗效和安全性

吴先伟 邓秀娥 汪舰笛

(甘肃省人民医院皮肤科，兰州 730000)

艾氟康唑(efinaconazole)是2014年FDA批准的新型三唑类外用药物，其作用机制是抑制真菌14α-去甲基化酶，从而干扰麦角甾醇的合成，这种酶能够将羊毛甾醇转换为麦角甾醇，而麦角甾醇是真菌细胞膜的重要成分，从而影响细胞膜的完整性和功能[1-2]。对于口服抗真菌药物不耐受的患者，该药作为一种新的局部抗真菌药物，可提供一种替代治疗方案，特别是需要多种药物治疗的患者(例如老年人或患有糖尿病和/或患有自身免疫性疾病的患者)[3]。

1 药代动力学

10%艾氟康唑溶液药物在重复外用后累积，可在血浆中保持稳定状态14d[4]。据报道[5]，对10个趾甲连续应用艾氟康唑7 d后，半衰期为29.9 h；在28 d多次给药后的峰浓度为0.67±0.37 ng/mL，曲线下的平均值±标准偏差面积(AUC)为12.15±6.91 ng·h·mL-1。使用趾甲油不会影响使用10%艾氟康唑溶液治疗轻至中度趾甲甲真菌病的效果[6]。局部使用10%艾氟康唑溶液，与血浆蛋白结合亲和力为95.8%～96.5%[7]。艾氟康唑仅作为外用药使用，因其口服生物利用度低于1%[5]。

2 毒理学

在早期胚胎发育(大鼠)，胚胎-胎儿发育(大鼠和兔子)以及围产期/出生后发育(大鼠)研究中，雌性的生殖毒性为发情周期延长[NOAEL(No Obserre Adverse Effect Level)=5 mg·kg-1·d-1)]；大鼠胚胎和产前幼崽致死率是最敏感的(NOAEL=5 mg·kg-1·d-1)；艾氟康唑在母体毒性剂量(NOAEL = 10 mg·kg-1·d-1)下不影响兔胚胎-胎儿发育；在大鼠或兔子中，艾氟康唑不诱导畸形；在高倍全身暴露(>100倍)时观察到大鼠胚胎-胎儿毒性[8]。

艾氟康唑表现出低/中度毒性，与其他三唑类抗真菌制剂一致，对局部甲真菌病治疗具有较高的安全性[9]。

3 药物相互作用

大部分三唑类和咪唑类抗真菌剂能抑制药物代谢和排泄有关的P450酶(例如，CYP3A4)和膜结合转运系统(例如P-糖蛋白)。艾氟康唑除了破坏真菌麦角甾醇生物合成，还可以抑制CYP酶，如CYP2C9，但在治疗浓度下，艾氟康唑不会抑制或诱导CYP酶，所以艾氟康唑不会与口服药物发生相互作用[10]。

4 疗 效

对1493株常见的红色癣菌和须癣癣菌的MIC研究显示[11]，艾氟康唑对这些真菌的效力与目前用于治疗甲真菌病的抗真菌药物相当，或高于目前用于治疗甲真菌病的抗真菌药物，包括阿莫罗芬、环吡酮、伊曲康唑和特比萘芬。

一项II期多中心随机双盲研究表明，与赋形剂相比，每天外用1次10%艾氟康唑溶液，在连续应用36周后，10%艾氟康唑溶液显示出更好的疗效，尤其在治疗远端侧位甲下型甲真菌病方面，并且耐受性良好[12]。用艾氟康唑治疗的轻度和中度甲真菌病患者的真菌学治愈率相似(分别为58.2%和55.5%)，但高于赋形剂(分别为25.0%和14.1%)[13]。与赋形剂相比，每日1次外用10%艾氟康唑溶液在改善生活质量方面更明显，尤其是临床症状得到改善的患者生活质量改善更显著，其改善程度与受影响趾甲的百分比变化相关[14]。

在Ⅲ期临床试验中，Elewski等[15]在美国、加拿大和日本的118个地区进行了两项多中心、随机、平行、双盲、安慰剂对照临床研究，比较了使用10%艾氟康唑溶液与安慰剂治疗甲真菌病的疗效与安全性，艾氟康唑完全治愈率(靶甲临床正常及真菌学痊愈)分别为17.8%和15.2%，安慰剂分别为3.3%和5.5%；治愈率(甲的外观90%以上恢复至正常，且真菌检查阴性)分别为55.2%和53.4%，安慰剂分别为16.8%和16.9%。Markinson等[16]利用Ⅲ期临床试验的数据，进一步分析显示10%艾氟康唑溶液在治疗同时存在足癣的甲真菌病患者的疗效，352例甲真菌病患者(21.3%)同时存在足癣，其中215例(61.1%)接受了研究者批准的用于足癣的局部抗真菌药物，在第52周时，在同时治疗足癣的甲真菌病患者中，完全治愈率为29.4%，而仅治疗甲真菌病的完全治愈率为16.1%。

约1/3的糖尿病患者合并甲真菌病，可能加重糖尿病足部并发症，如溃疡不愈合和继发性感染[17]。在一项针对112名糖尿病患者的研究表明，艾氟康唑在治疗糖尿病和非糖尿患者群甲真菌病时，二者之间的疗效没有显著差异[18]。

5 耐药性的研究

通过在体外(12次传代)和豚鼠甲真菌病模型(8周)中将红色毛癣菌菌株连续暴露于艾氟康唑，评估了艾氟康唑诱导皮肤癣菌耐药性的研究，测试菌株中没有对艾氟康唑耐药的证据[19]。在来自甲真菌病患者每日接受局部使用艾氟康唑治疗48周的13 例红色毛癣菌趾甲分离株中，敏感性没有明显增加，表明皮肤癣菌菌株对艾氟康唑产生耐药性的可能性很低[11]。

6 与其他药物的比较

临床观察到使用10%艾氟康唑溶液比其他局部抗真菌药物治愈率高2～3倍。在体外实验中，艾氟康唑被证明是比伊曲康唑更有效的药物，可用于治疗由非癣菌真菌包括镰刀菌、曲霉引起的甲真菌病[20-21]。艾氟康唑和伊曲康唑对甲真菌病少见的非皮肤癣菌的体外抗真菌活性研究中显示[21]，在所有44个测试的菌株中，艾氟康唑和伊曲康唑对镰刀属MIC值分别为0.032～2 μg/mL和大于32 μg/mL；对于曲霉属MIC值分别为0.0078 μg/mL和0.0078～1 μg/mL；对于青霉属MIC值分别为0.016 μg/mL和0.13 μg/mL；对于链格孢霉MIC值分别为0.016 μg/mL和0.25 μg/mL；对于白念珠菌MIC值分别为0.016 μg/m和0.13 μg/mL；其中艾氟康唑均表现出明显的优势。与现有的局部用药环吡酮和阿莫罗芬相比，艾氟康唑角蛋白悬浮液中游离药物浓度为14.3%，明显高于环吡酮和阿莫洛芬的浓度，分别为0.7%和1.9%(P<0.001)；在角蛋白的存在下，艾氟康唑表现出对须癣毛癣菌的杀菌活性，与阿莫罗芬相当，优于环吡酮。在豚鼠皮肤癣菌感染甲真菌病模型中，与环吡酮和阿莫罗芬相比，艾氟康唑溶液显著减少趾甲皮肤癣菌负荷(P<0.01)[22]。

7 不良反应

最常见的不良反应为嵌甲及用药部位皮炎、烧灼感、水疱，发生率约2%，无系统不良反应[5,12,15]。迄今为止仅有2例由艾氟康唑引起的接触性皮炎报道[23-24]。此外，近期报道1例由艾氟康唑引起的接触性皮炎诱发的甲脱落[25]。此前，239名健康志愿者参加了一项研究，评估艾氟康唑诱导延迟变态反应性和刺激接触性皮炎的试验，结果显示10%艾氟康唑溶液不会导致接触致敏，仅诱导极小的皮肤刺激[26]。

8 剂量和用法

10%艾氟康唑溶液仅供趾甲外用，通过一种独特的内置用量控制型趾甲刷进行涂敷的给药方式，用于局部治疗甲真菌病[5]。通常为每日1次，使用流通刷涂药器连续使用48周。

9 结 语

艾氟康唑是一种外用溶液，通过一种独特的内置用量控制型趾甲刷进行涂敷，该药能很快干燥，无需除去过量的药物，同时无需顾虑系统性不良反应，如药物相互作用或急性肝损伤等。目前商品名为Jublia(美国和加拿大)和Clenafin(日本)。外用10%艾氟康唑溶液比口服伊曲康唑具有更好的安全性[2]。但目前尚未发现系统用药和局部使用艾氟康唑治疗甲真菌病的平行对照实验的文献，同时对儿童甲真菌病的疗效和安全性数据缺乏，有待进一步的研究。