一次性使用输液器中环己酮的迁移研究

李永贵，尹弢，张锡霞，徐伟娜，王晶△

(1.山东省药学科学院 山东省化学药物重点实验室 ，济南 250101；2.山东省药学科学院 山东省医用高分子材料重点实验室 ， 济南 250101)

1 引 言

一次性使用输液器是一种用量大、使用面广的一次性医用器具[1-2]。一直以来其制作材质向着优质、无毒、安全的方向发展[2]，但由于受生产工艺及技术的限制，在一次性输液器生产工艺中，不可避免的引入一些对人体有一定伤害的化学溶剂，而对这些溶剂的检测、控制也成为一次性输液器安全生产的重要环节[3]。

环己酮在一次性使用输液器生产过程中作为粘合剂，广泛应用于输液器各部件的连接[4-6]。环已酮是一种化学溶剂，有强烈的刺激性，其沸点高，不易完全清除，容易残留在一次性输液器的结合部位及内腔内，最终在临床使用过程中迁移至药液中并进入人体，从而对人的身体健康造成威胁[7-9]。所以，准确检测一次性使用输液器中残留环己酮及临床使用过程迁移环己酮对输液器的质量控制和人类身体健康具有重要意义。

2 仪器与试剂

安捷伦7890B气相色谱仪，氢火焰离子化器(FID)(美国，Agilent 公司)，BT125D电子天平(德国，Sartorius 公司)。

环己酮(对照品，中国生物制品研究院)，一次性使用输液器，正己烷(色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司)，异丙醇(色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司)，无水乙醇(色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司)，实验室用去离子水。

3 方法与结果

3.1 色谱条件

色谱柱：GsBP-5毛细管柱(30 m×0.32 mm×0.25 μm)，氢火焰离子化器(FID)，进样口温度200℃，检测器温度250℃，柱温90℃，分流比5:1，进样量1.0μL，载气为氮气，流速2 mL/min。

3.2 溶液制备

对照品储备液：精密称取环己酮对照品约24.48 mg，置25 mL量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：精密量取对照品储备液5 mL置100 mL量瓶中，无水乙醇稀释刻度摇匀。

空白溶液：无水乙醇、正己烷、异丙醇。

环己酮浸提溶液：取一次性使用输液器2套，去掉外包装，剪碎，置200 mL圆底烧瓶中，分别用无水乙醇、正己烷、异丙醇3种溶剂150 mL，加热回流1 h，进行浸提，将浸提液冷却，备用。

环己酮迁移溶液：取无水乙醇、乙醇水溶液(密度：0.9377 mg/mL)各250 mL，分别与一次性使用输液器连接，调节滴速，使药液在12 h内滴完，将流出的药液收集于500 mL量瓶，备用。

3.3 专属性试验

精密量取3.2项下空白溶液及环己酮对照溶液各1.0 μL，注入气相色谱仪，记录色谱图，见图1。结果表明，在本色谱条件下，各空白溶液无干扰，专属性良好。

3.4 检测限及定量限

精密量取3.2项下对照品储备液，用无水乙醇稀释制成不同浓度梯度的溶液，按3.1项下色谱条件进行测定，分别取1.0 μL，注入气相色谱仪，记录色谱图，测得检测限0.40 ng(S/N≈3)，定量限0.99 ng(S/N≈10)。

3.5 线性试验

精密量取对照品储备液5 mL置50 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度摇匀，作为线性试验储备液。精密量取线性试验储备液0.1、1、2、5 mL，分别置10 mL量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。按3.1项下色谱条件精密量取上述线性溶液及线性试验储备液各1.0 μL，注入气相色谱仪，记录色谱图及峰面积，以浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标做线性回归，求得回归方程A=2.7635C+0.03，R2=0.9999，说明环己酮在0.98～97.91 μg/mL浓度范围内呈良好的线性关系，结果见表1，图2。

图1 环己酮对照品溶液图谱

图2环己酮线性回归图

Fig2Cyclohexanonestandardcurve

3.6 精密度试验

精密量取3.2项下环己酮对照品溶液1.0 μL，按3.1项下色谱条件连续进样6次，记录色谱图及峰面积，计算环己酮峰面积的RSD为1.44%，表明本研究仪器精密度良好。

3.7 溶液稳定性试验

精密量取3.2项下环己酮对照品溶液1.0 μL，按3.1项下色谱条件分别于0、2、4、6、8、24 h进样，记录色谱图及峰面积，环己酮峰面积的RSD为1.50%，表明环己酮对照品溶液室温放置24 h，样品稳定。

3.8 回收率试验[10]

精密称取环己酮适量，配制成浓度为对照品溶液80%、100%、120%的溶液各3份，按3.1项下色谱条件分别取1.0 μL注入气相色谱仪，记录色谱图及峰面积，以峰面积按外标法计算，平均回收率为99.80%，RSD为0.87%，结果见表2。

表2 环己酮回收率试验结果

3.9 样品测定

3.9.1浸提试验测定结果 取3.2项下环己酮浸提溶液按3.1项下色谱条件进行测定，分别取上述溶液各1.0 μL，注入气相色谱仪，记录色谱图及峰面积，测定结果见表3。

表3 环己酮测定结果

3.9.2迁移试验测定结果 取3.2项下环己酮迁移溶液按3.1项下色谱条件进行测定，分别取上述溶液各1.0 μL，注入气相色谱仪，记录色谱图及峰面积，测定结果见表4。

表4 环己酮测定结果

4 讨论

本研究建立了环己酮测定的气相方法，方法简单快速、回收率高，可以较好的用于一次性输液器中环己酮的迁移检测。本研究根据毒理学数据NOEL(不产生反应的量)计算限度，参考ICH Q3C中PDE(每日最大摄入量)的计算公式：

以可允许的最低值计算，得到PDE=76.75 mg/天，参考ICH3化学溶剂残留量的限度，环己酮属于无足够毒性资料的溶剂，对于此类溶剂，其限度数值为：50 mg/套/天。本研究分别采用了溶剂浸提及模拟临床滴注两种方法获取迁移溶液。浸提溶剂法考虑溶剂的极性影响分别选择无水乙醇、正己烷、异丙醇；模拟临床滴注法考虑输液器临床使用时多数药物以水作为溶剂，部分药物含有少量醇类，滴注溶剂参考临床使用药物溶剂，采用无水乙醇及乙醇水溶液(密度：0.9377 mg/mL)作为溶剂，滴注试验设置为12 h。结果表明通过浸提与模拟滴注两种方法检测的环己酮迁移量均小于50 mg/套。说明一次性使用输液器中环己酮迁移量在人体安全范围之内。