丙戊酸和奥卡西平对儿童良性癫痫伴中央颞区棘波氧化应激水平的影响

方金涌，蔡幸生，王梵烨，倪敏英，欧少阳

揭阳市人民医院儿科，广东 揭阳 522000

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波（BECT）为特发性部分性癫痫，是儿童时期最常见的部分性癫痫综合征，预后良好[1]。氧化应激是机体内氧化和抗氧化机制的失衡，导致过量氧化物生成从而损伤机体组织，过量活性氧物质的积累或抗氧化物的不足是体内氧化应激产生的原因，目前越来越多的研究发现机体氧化应激参与到癫痫的发病中，它导致了细胞蛋白、细胞膜、脱氧核糖核酸和核糖核酸等结构的异常改变[2-4]。一氧化氮、丙二醛和黄嘌呤氧化酶（XO）是表示机体内氧化应激水平的常用指标。丙戊酸是临床上常用的广谱抗癫痫治疗药物。奥卡西平（OXC）化学结构与卡马西平相近，是较新的抗癫痫药物[5]。丙戊酸和OXC均为治疗BECT的一线药物，但目前尚缺乏它们对BECT患儿体内氧化应激水平影响的对比研究。本研究拟通过比较丙戊酸和OXC治疗BECT患儿后血浆一氧化氮、XO及丙二醛水平的变化情况，为探讨临床上可更好降低BECT患儿氧化应激水平的抗癫痫药物提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2016年1月1日～2018年1月1日新诊断BECT患儿64例作为观察组，其中男33例，女31例。纳入标准：符合BECT诊断[6]；年龄5～13岁；肝肾功能正常；从未服用过任何抗癫痫药物。排除标准：精神运动发育迟缓；患有严重心肺疾病；存在药物相关禁忌症。同时，选取正常儿童30例年龄和性别比例相近的患儿作为对照组。本研究已获得医院伦理会批准，所有患儿家属均签署相关知情同意书。

1.2 研究方法

通过随机数字法将64例BECT患儿分成丙戊酸组和OXC组，每组32例。丙戊酸组、OXC组和对照组患儿年龄、性别、BMI和癫痫发作类型差异无统计学意义（P＞0.05）。丙戊酸组和OXC组患儿分别服用丙戊酸和OXC治疗，所有患儿治疗过程中均未服用其它药物。丙戊酸和OXC起始治疗剂量为10 mg/（kg·d），分为2次/d给药，后根据患儿临床表现对剂量进行调整。所有患儿癫痫症状控制良好，经过1月治疗后，所有患儿均未发作2次及以上。

1.3 观察指标

分别在药物治疗前、治疗后3月和6月时对空腹患儿抽取5 mL静脉血，1500 r/min离心20 min，吸出上清液后用酶联免疫吸附试验（ELISA）通过伯乐550酶标仪（美国伯乐）测定上清液中一氧化氮、XO及丙二醛水平（美国Cell Signaling Technology）。

1.4 统计学方法

用SPSS 22.0对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，两组计量资料比较采用t检验，多组计量资料比较采用Bonferroni检验，计数资料以率（%）表示，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平比较

观察组患儿血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平显著高于对照组患儿（P＜0.05，表1）。

表1 观察组与对照组患儿血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平比较（Mean±SD）

2.2 治疗前后血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平比较

丙戊酸组患儿治疗前、治疗后3月和6月血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平差异无统计学意义（P＞0.05）。OXC组患儿治疗后3月和6月血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平均低于治疗前（P＜0.05，表2）。

表2 丙戊酸组和OXC组患儿治疗前后血浆一氧化氮、丙二醛和XO水平比较（n=32， Mean±SD）

3 讨论

近年来，研究发现氧化应激参与到癫痫的发病中，氧化应激可损伤细胞内分子如核糖核酸、脂质和蛋白质等从而影响细胞功能，甚至导致细胞死亡[7]。机体内氧自由基由于半衰期短往往难以检测，因此临床或实验研究中往往通过与氧自由基相关的分子蛋白如一氧化氮、丙二醛和XO等表示机体内氧化应激水平。一氧化氮在癫痫发病机制相关信号通路中起着重要作用[8]。脂类是最容易受到氧化自由基损伤的生物分子，其中，丙二醛是脂类过氧化反应后的终产物。XO是活性氧产生的主要来源之一，与机体内氧化应激水平有密切关系。

目前一氧化氮在癫痫病理生理过程中的作用仍存在着争议。研究发现抑制一氧化氮后可预防动物抽搐的发生[9]。有学者发现甲基丙二酸诱导的抽搐在一氧化氮缺陷小鼠中显著减轻[10]。也有文献显示一氧化氮抑制剂抑制抽搐效果和抗癫痫药物差异无统计学意义[11]。上述研究表明，一氧化氮与癫痫的发生发展有着密切的正相关关系。本研究发现BECT患儿中一氧化氮水平显著升高，与上述研究结论相符。Peker等[12]发现，一氧化氮可能通过诱导神经元缺失和反应性神经胶质细胞增生，从而参与到癫痫的病理过程中。然而，Freire等[13]研究却得出相反结论，认为一氧化氮对抽搐行为起着神经保护作用。

脂质过氧化标志物是表示机体氧化应激水平的常用指标，目前，癫痫对脂质过氧化的影响也存在一定的争议。部分研究发现反复抽搐的动物脑部脂质过氧化水平显著升高[14-15]。三氯化铁和海人藻酸诱导的癫痫大鼠脑组织中脂质过氧化水平也显著升高[4，16]。Yüksel等[17]发现癫痫患儿接受抗癫痫治疗前血浆脂质过氧化水平升高。而本研究发现，BECT患儿丙二醛水平显著高于正常儿童，说明癫痫患儿体内脂质过氧化水平显著升高，与上述研究结论相符合。然而，有学者发现癫痫患者与正常人相比氧化应激水平标志物尿异前列腺素15水平无显著性差异[18]。研究也同样发现癫痫患者和正常人体内氧化应激水平差异无统计学意义[19]。Yis等[20]发现新诊断的癫痫患者红细胞脂质过氧化水平显著降低。我们认为，上述研究结果的差异可能与检测的手段、标志物及标本来源有关。XO是氧自由基的主要来源，本研究发现，BECT患儿血浆XO水平显著高于正常人，进一步说明了癫痫患者体内氧化应激水平升高。

丙戊酸是第一个用于研究对机体内氧化应激水平影响效果的抗癫痫药物[17，19]，也是治疗BECT的一线药物，但其抗癫痫治疗机制目前尚未完全阐明。有学者发现丙戊酸可通过减少一氧化氮在人脐静脉内皮细胞的合成表达从而抑制血管形成[21]。但也有研究认为丙戊酸可能通过释放一氧化氮起抗癫痫作用[22]。Karabiber等[23]发现了接受丙戊酸治疗后癫痫患儿血浆亚硝酸盐水平显著升高。Peker等[12]发现癫痫患儿接受丙戊酸治疗后血浆一氧化氮水平显著升高。虽然部分研究发现一氧化氮可介导抗癫痫药物的抗抽搐作用，但其中不包括丙戊酸[24-25]，一氧化氮可能不参与到丙戊酸的抗癫痫作用中[26]。本研究同样发现，癫痫患儿接受丙戊酸治疗后一氧化氮水平较治疗前差异无统计学意义。

部分研究发现抗癫痫药物治疗可引起体内氧化应激水平的升高[27-29]。Chang等[30]发现氧化应激在丙戊酸诱导的肝脏损伤中起着重要作用。有研究发现丙戊酸治疗13月后癫痫患儿血浆脂质过氧化水平较治疗前平升高[17]。Michoulas等[18]也发现癫痫患儿接受丙戊酸治疗后氧化应激标志物尿异前列腺素15水平升高。然而，也有研究认为丙戊酸治疗对癫痫患儿丙二醛水平没有影响[19，31]。而Cengiz等[32]发现癫痫患者接受丙戊酸治疗后血浆丙二醛水平显著低于对照组患者。本研究发现，BECT患儿接受丙戊酸治疗后血浆丙二醛水平较治疗前无明显变化。

OXC作为临床上较新的抗癫痫药物，也是治疗BECT的一线药物。目前，OXC对癫痫患者氧化应激水平影响的研究较少。本研究发现OXC组患儿治疗后3月和6月血浆一氧化氮、丙二醛及XO水平均显著低于治疗前及丙戊酸组患儿，说明OXC可显著降低癫痫患儿体内氧化应激水平。有研究发现丙戊酸对癫痫患儿操作智商有不良影响，而OXC对患儿认知功能无明显影响[33]。也有文献发现OXC治疗儿童癫痫有效率显著高于丙戊酸[34-35]。结合本研究结果，我们认为，OXC治疗儿童癫痫疗效高于丙戊酸可能与其可显著患儿体内氧化应激水平有关。

总而言之，本研究发现BECT患儿体内氧化应激水平显著升高，丙戊酸对BECT癫痫患儿体内氧化应激水平无明显影响，OXC可显著降低BECT患儿体内氧化应激水平，值得在临床上推广。