基于静息态功能磁共振对髓海不足型阿尔茨海默病脑功能连接研究

张江涛 俞 圆 王 翰 杨 华

作者单位：浙江省立同德医院老年二科（杭州 310012）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种发生于老年期，隐袭起病并逐渐加重的以记忆、智能障碍为主要临床表现，常伴有各种社会功能下降和精神行为异常的疾病，病情严重者可出现失语、失用、失认，是老年痴呆最常见的类型，目前病因未明。2015年国际阿尔茨海默病协会公告提示，截至目前，全世界痴呆患病总数已达4680万，而我国患者占600多万，其中AD达到50%以上[1-2]。AD属于中医“善忘”、“呆证”、“不慧”、“愚痴”等范畴。痴呆作为独立性疾病的描述最先见于明代的《景岳全书·杂证谟》。临床上，髓海不足型是AD最常见的典型证型之一，其根本病机是脑络闭阻、肾精亏损、肾虚髓衰[3]。本课题组用静息态功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI） 技术对髓海不足型AD进行脑功能连接（functional connectivity，FC）分析，探讨其FC特点，帮助认识髓海不足型AD的脑功能机制。

1 临床资料

1.1 一般资料 筛选2015年1月—2017年12月浙江省立同德医院老年科门诊及住院的认知功能下降患者，先由两名高年资老年精神科医师诊断为轻中度AD，再由两名经验丰富的老年科中医师根据髓海不足型的辨证标准进行辨证分型，筛选髓海不足型AD 20例作为观察组（PTS），并招募在年龄、性别、教育水平方面与之相匹配的20例正常老年人作为对照组（HC）。本研究通过浙江省立同德医院伦理委员会审核通过（编号：浙同德伦理申字第[2015]015-49号），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 轻中度AD入组标准 （1）符合美国阿尔茨海默病及相关疾病协会诊断标准中可能和很可能AD的患者；（2）年龄介于65～85岁的老年男性和女性；（3）简易精神状态评价量表（MMSE）[4]的量表评分值：10分≤总分≤24；临床痴呆评定量表（CDR）[5]评分为1或者2。

1.3 髓海不足型AD的辨证标准[4]头晕耳鸣，怠情思卧，毛发焦枯，骨软痿弱，舌淡苔白，脉沉细弱、两尺无力。

1.4 正常对照组入组标准 （1）年龄介于65～85岁的男性和女性；（2）无记忆力下降史或者神经精神病史；（3）MMSE≥27 分，CDR=0。

1.5 排除标准 患有神经精神性疾病或者其它原因所致痴呆者，近3个月曾接受老年痴呆药物、精神药物、抗胆碱药物或者抗惊厥药物治疗者。

2 方法

2.1 检测方法 所有受试者均使用12通道头部线圈的3.0T西门子磁共振（Siemens magnetom verio）进行rs-fMRI数据扫描，具体参数：回声平面成像序列获取：33 轴位片，翻转角度=90°，重复时间（TR）/回波时间（TE）=2000/30ms，层厚/间距=4.8/0mm，视场（FOV）=200×200mm2，TR/TE/反 转 时 间 =1900/2.48/900ms，翻转角度=9°，128 个矢状切片，切片层厚/间距=1/0mm，矩阵=512×512，FOV=256×256mm2。

2.2 统计学方法 应用统计参数图12（SPM12）和restplus处理rs-fMRI数据。提取背侧注意网络（Dorsal attention network，DAN）、默认网络（Default mode network，DMN）、控制网络（Control network，CON）、感觉运动网络（Sensoriotor Network，SMN）和突显网络（Salience network，SAL）的36个半径为6mm的感兴趣区（ROIs）进行双样本 t检验[5]。用Pearson’s计算ROIs的相关系数r，即FC强度，并进行Fisher r-to-z转换，把r值转化为z值，以符合正态分布。然后从感兴趣区水平和网络水平研究这些ROIs的连接模式。人口学资料采用SPSS19.0进行统计分析，两组性别比较采用卡方检验，年龄及量表测试结果使用单因素方差分析及post-hoc多重比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组受试者一般资料比较 两组受试者在性别、年龄、受教育年限方面差异无统计学意义（P＞0.05），认知量表MMSE、CDR分值差异有统计学意义（P＜0.01），见表 1。

表1 髓海不足型AD与正常对照组一般人口学资料及量表评分比较（

表1 髓海不足型AD与正常对照组一般人口学资料及量表评分比较（

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3.2 两组受试者平均FC强度z值矩阵 36×36的FC矩阵图（见图1插页）是通过计算每个ROI与其他ROI之间的FC生成，矩阵的元素表示ROI的平均连接强度。网络中ROIs之间的连接位于对角线上，而不同网络之间ROI连接不在对角线上。根据矩阵图，HC组中一个网络中的大多数ROIs都是正连接，大约有一半的ROIs在不同的网络中。观察组单个网络内以及不同网络间的连接强度均显著低于HC组（P＜0.05）。

3.3 两组感兴趣区水平FC的差异 组间差异显著的ROIs主要位于左侧前顶内沟（lalPS）、左侧运动皮层（IMC）、后扣带回（PCC）、右侧初级视觉皮层（rV1）、右侧前顶内沟（ralPS）、右侧顶叶（rSP）、右侧后顶内沟（rpIPS）、右侧运动皮层（rMC）、右侧初级听觉皮层（rA1）（P＜0.05），见图 2。

3.4 单个网络水平分析 通过比较两组DMN、CON、DAN、SAL和SMN平均z值，发现观察组的DMN、DAN和SMN平均z值的下降差异有统计学意义（P＜0.05），见图 3。

4 讨论

AD是原发性脑退行性病变引起的一组以进行性认知功能衰退为主要临床表现的综合征，是老年期最常见的一种痴呆类型，属中医的“健忘”、“心神失常”、“呆病”等范畴。

《医林改错·脑髓说》谓：“高年无记忆者，脑髓渐空”的记载，指出脑髓充盛与记忆有关，由于年龄的增加，肾精逐渐亏虚，髓海日益不足，致脑髓失养，记忆下降。《素问·逆调论》指出“肾不生则髓不能满”，《医学从众录》也认为“肾主藏精，精虚则脑海空虚。”均从病理角度论述了肾精之于脑髓的因果关系。中医认为，肾精亏虚、髓海不足是AD发病的基本病因。髓海不足是AD最常见证型之一，其主要症候特征为耳鸣、头晕、神思倦怠、毛发焦枯、舌色淡白、脉象细弱等。

图2 基于感兴趣区水平的功能连接差异，主要位于左侧前顶内沟、左侧运动皮层、后扣带回、右侧初级视觉皮层、右侧前顶内沟、右侧顶叶、右侧后顶内沟、右侧运动皮层、右侧初级听觉皮层。PTS：观察组，髓海不足型AD组；HC：正常对照组

图3 基于网络水平的功能连接差异，主要位于默认网络、背侧注意网络、感觉运动网络。PTS：观察组，髓海不足型AD组；HC：正常对照组

众所周知，大脑不同的认知功能由不同脑区分担执行，各脑区间须经相互连接和协调才能完成特定的认知活动，因此各个脑区之间的FC是完成认知任务所需信息交互的物质基础。神经心理学研究发现AD的情景记忆、感觉、注意、执行控制等多种认知功能出现了不同程度的破坏或减退[8]。rs-fMRI研究发现，AD是一种脑失连接综合征，所以有学者推测相关脑区之间FC的异常改变在AD的发生、发展过程中可能起到非常重要的作用[9]。除此之外，具有各自功能的相对独立的大脑功能网络逐渐被发现和了解，执行特定任务的脑区之间的信息交互传递可视为主要通过各个相关脑网络间的互相协调才得以完成的心理过程[10]。AD的多个脑功能网络完整性的受损，而且其受损程度与认知能力下降程度相关，特别是跟认知功能高度相关的DMN、CON、DAN、SAL 和 SMN 等更容易受累[7，11-15]。

本研究使用rs-fMRI对髓海不足型AD的DMN、DAN、CON、SAL和SMN五大网络进行研究，发现平均连接矩阵强度显著性降低，具有显著性差异的脑区主要位于大脑的左侧运动皮层（IMC）、左侧前顶内沟（lalPS）、后扣带回（PCC）、右侧后顶内沟（rpIPS）、右侧初级视觉皮层（rV1）、右侧前顶内沟（ralPS）、右侧初级听觉皮层（rA1）和右侧运动皮层（rMC）。《素问·逆调论》谓：“肾不生则髓不能满”，《素问·五脏生成》谓：“诸髓者，皆属于脑”，因此髓海不足型AD的病机主要是“肾-髓-脑”生物轴。“脑”处人体所有脏腑的中枢地位，主要负责意识、心理、记忆及精神等功能，并通过交感和副交感神经系统影响五脏功能，故“脑”统五脏六腑。而肝、心、脾、肺、肾五脏病理过程也必然影响脑的功能，不同的生物轴影响脑区的部位也可能不同[16]。本研究发现，上述九个FC异常感兴趣区域可能是髓海不足型AD脑部功能病变部位。

单个网络水平分析发现，髓海不足型AD的DMN、DAN、SMN连接强度均降低，具有显著性差异。神经影像学研究发现，AD的DMN出现异常，并且其病理研究发现AD病变的脑区与DMN脑区高度重合[7]。DAN具有调节有意图的刺激——反映的选择，参与外向性的认知心理过程，包括眼动、手眼协调和空间注意等，是由上而下内源性注意的过程，可以加强感觉信息处置，分辨刺激目标及干扰项，引导注意力向着目标可能出现的方向，因此DAN功能的受损，影响AD患者的协调性。SMN由初级视觉和听觉皮层以及感觉运动皮层组成，负责大脑接收外部信号，选择有用信息并确定目标，然后将这些信号传至DAN或CON，引导个体对外界环境的变化做出适当的反应。有学者认为这类感觉运动障碍是AD的危险因素之一[17]。因此，推断，SMN的FC下降可能是髓海不足型AD的病理机制之一。

rs-fMRI在脑功能的研究方面已经取得了大量研究成果，但是对AD中医证型的研究比较少。本研究对髓海不足型AD的脑FC特点进行了研究，发现在感兴趣区和脑网络出现了异常。由于样本量不大，期待进一步研究，探索髓海不足型AD特有的脑功能特点，为临床诊断和用药提供客观依据。