重组人生长激素对生长激素缺乏症儿童维生素D、骨代谢、肾上腺皮质功能的影响

羊小华 何 炜 郑 彬

作者单位：杭州市富阳区第一人民医院儿科（杭州 311400）

生长激素缺乏症（GHD）是指因垂体前叶合成释放生长激素（GH）不足致使患儿出现身材矮小等症状的一类疾病，在我国儿童中的发病比例约为1：8500[1-2]。重组人生长激素（rhGH）的成功合成有效改善了GHD患儿的临床症状，目前rhGH已成为GHD的临床首选治疗方法[3]。尽管rhGH的疗效确切且副作用少见，但关于其对患儿代谢与分泌功能的影响研究相对较少。本研究选取杭州市富阳区第一人民医院42例GHD患儿为研究对象，分析rhGH对GHD患儿维生素D、骨代谢及肾上腺皮质功能的影响，为GHD患儿的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年3月—2017年1月在杭州市富阳区第一人民医院诊断且符合纳入标准的42例GHD患儿为研究对象，男22例，女20例，平均年龄（7.32±1.67）岁，生长速率（3.46±0.81）cm/年。接受rhGH治疗的42例GHD中有5例因经济及治疗效果等问题在6～9个月时自行停药，其余37例GHD治疗时间均在1年以上（15～29个月），平均治疗时间19.3个月。本研究经杭州市富阳区第一人民医院医学伦理委员会审核通过，所有患儿家长均签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准[4]：（1）身高比同种族、同年龄、同性别的儿童身高均值低2个标准差；（2）骨龄落后实际年龄2年以上；（3）2种药物激发生长激素分泌试验（精氨酸与左旋多巴）血清GH峰值低于 10μg/L；（4）生长速度：生长速度＜5cm/年；（5）患者均处于青春发育前期（Tanenr分期I期）；（6）入选前均未接受过任何治疗。排除标准：存在家族遗传性矮小、染色体异常、肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏、甲状腺功能低下及其他慢性器质性疾病者。

1.3 治疗方法 所有患儿均于每晚睡前皮下注射rhGH水剂（长春金赛药业股份有限公司，30IU/瓶（10mg·3mL-1），产品批号：201502085；201611067），剂量为（0.1～0.15）·kg-1·d-1，采集患儿治疗前、治疗 3 个月及治疗6个月清晨空腹状态下的血清各5mL。

1.4 观察指标 比较治疗前、治疗3个月及治疗6个月患儿血清中的维生素D相关指标 [25-（OH）D3、1，25-（OH）2D3]、骨代谢相关指标（BAP、OC、ICTP）、肾上腺皮质功能相关指标（COR、ACTH）的水平及生长速率。采用放射免疫分析法测定血清25-羟维生素D3（[25-（OH）D3]）、1，25-二羟维生素 D3 （[1，25-（OH）2D3]）、I型胶原交联羧基末端肽（ICTP）及促肾上腺皮质激素（ACTH）水平；采用酶联免疫吸附法测定血清骨碱性磷酸酶（BAP）、骨钙素（OC）水平；采用化学发光法测定血清皮质醇（COR）水平。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0进行统计分析，计数资料采用χ2检验，正态分布计量资料以均数±标准差（s）表示，采用t检验，非正态分布计量资料以中位数和四分位数间距表示，采用U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生长激素缺乏症患儿维生素D指标水平比较治疗3个月与治疗6个月患儿血清25-（OH）D3和 1，25-（OH）2D3水平均显著高于治疗前（P＜0.05），治疗6个月各指标水平显著高于治疗3个月（P＜0.05），见表 1。

表1 生长激素缺乏症患儿维生素D相关指标水平比较（s）

表1 生长激素缺乏症患儿维生素D相关指标水平比较（s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗 3 个月比较，△P＜0.05；25-（OH）D3：25-羟维生素 D3；1，25-（OH）2D3：1，25-二羟维生素 D3

?

2.2 生长激素缺乏症患儿的骨代谢指标水平比较治疗3个月与治疗6个月BAP、OC及ICTP水平均显著高于治疗前（P＜0.05）；治疗6个月与治疗3个月BAP及OC水平比较无显著差异（P＞0.05），治疗6个月ICTP水平显著高于治疗3个月（P＜0.05），见表2。

表2 生长激素缺乏症患儿的骨代谢相关指标水平比较（s）

表2 生长激素缺乏症患儿的骨代谢相关指标水平比较（s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗 3 个月比较，△P＜0.05；BAP：骨碱性磷酸酶；OC：骨钙素；ICTP：I型胶原交联羧基末端肽

?

2.3 生长激素缺乏症患儿肾上腺皮质功能比较 治疗3个月与治疗6个月COR水平均显著低于治疗前（P＜0.05），且治疗6个月显著低于治疗3个月（P＜0.05）；治疗前后患儿ACTH水平无显著差异（P＞0.05），见表 3。

表3 生长激素缺乏症患儿肾上腺皮质功能相关指标水平比较（s）

表3 生长激素缺乏症患儿肾上腺皮质功能相关指标水平比较（s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与治疗 3 个月比较，△P＜0.05；COR：皮质醇：ACTH：促肾上腺皮质激素

?

2.4 生长激素缺乏症患儿生长速率比较 患儿治疗前生长速率（3.46±0.81）cm/年，治疗6个月后为（10.39±1.58）cm/年，治疗6个月后较治疗前明显提高（P＜0.05）。

3 讨论

GH是影响骨骼发育的主要因素，GHD是由GH分泌不足所导致的生长发育障碍，表现为生长变慢、身材矮小等特征[5]。研究表明，rhGH作为GHD的临床主要治疗药物，可显著改善患儿临床症状[6]。但目前关于rhGH对GHD患儿的分泌及代谢功能影响的研究较少，本研究以此为切入点展开分析，结果发现，使用rhGH后，生长速率明显提高，同时rhGH对GHD患儿的维生素D、骨代谢及肾上腺皮质功能均有重要影响。本研究发现，经rhGH治疗后，患儿血清25-（OH）D3及 1，25-（OH）2D3水平均明显升高，且治疗6个月的各指标水平明显高于治疗3个月，这表明rhGH可促进GHD患儿维生素D的分泌。这可能与rhGH对肝脏和肾脏功能的促进作用相关。rhGH可诱导肝脏胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的合成，直接或间接增强肝脏线粒体中P-450活性，而线粒体中的P-450可诱导维生素D的25-羟化作用，从而增加了 25-（OH）D3及 1，25-（OH）2D3的分泌，同时，rhGH可增强肾的1α-羟化酶活性，直接促进肾脏的维生素D代谢，提高机体的25-（OH）D3及1，25-（OH）2D3水平[7]。

儿童体内的骨代谢处于一种骨吸收与骨形成的动态平衡状态，这一平衡主要由成骨细胞与破骨细胞参与，成骨细胞可不断形成新骨，而破骨细胞则不断吸收旧骨[8]。BAP和OC是重要的骨形成指标，ICTP是重要的骨吸收指标，本研究发现，rhGH在治疗3个月内可明显提高患儿的BAP、OC及ICTP水平，这表明，rhGH可促进患儿的骨代谢，这是因为成骨细胞和破骨细胞表面均有人胰岛素样生长因子（IGF-1）受体和GH受体，rhGH可直接或间接通过IGF-1刺激成骨细胞的增殖和分化，促进骨形成，同时，其可促进破骨细胞的重吸收，进而促机体骨代谢[9]。另外，本研究发现，治疗6个月后，患儿BAP、OC水平与治疗3个月无显著差异，而ICTP水平明显高于治疗3个月，这可能是由于rhGH在对骨代谢的刺激过程中，首先刺激了成骨细胞，增强了BAP活性和骨矿化，随后才通过成骨细胞的旁分泌作用刺激破骨细胞活性，刺激传导不同步，易导致长时间治疗后患儿的骨吸收与骨代谢不平衡[9]，这也提示我们，在临床治疗中应注意监测患儿的骨代谢情况，合理控制rhGH的使用。

通过对患儿肾上腺皮质激素的功能研究，我们发现，rhGH治疗3个月与治疗6个月患儿的ACTH水平与治疗前均无显著变化，但其COR水平却呈逐渐下降趋势，这可能是因为rhGH干扰了11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）的活性，阻碍了无活性的COR向有活性的COR转化，同时，rhGH治疗引起的皮质醇结合球蛋白的减少也可导致患儿COR水平的下降[10]。另外，治疗6个月后患儿血清COR水平明显低于治疗后3个月，这可能与患儿下丘脑-垂体-肾上腺的负反馈调节作用相关。因此，在rhGH治疗过程中，需严格关注患儿COR水平变化，发现其降低时，尽快给予氢化可的松进行治疗，以减轻治疗对患儿肾上腺皮质激素功能的抑制作用。

综上所述，rhGH可促进GHD患儿维生素D的分泌，加强骨代谢，但可能出现肾上腺皮质激素功能的减退，因此在治疗过程中，应注意监测患儿分泌与代谢功能的变化并及时给予相应的辅助治疗。