恩替卡韦分散片在初治肝硬化腹水患者中的应用

胡大山 刘春艳 胡建强 刘欢 宣佶

抗病毒抗纤维化及调节免疫力等综合治疗显著提高了肝硬化的治疗效果，甚至逆转代偿期的肝硬化病情[1]。但临床中仍常遇到初治肝硬化腹水的患者，此类患者HBsAg、HBV DNA水平往往偏低或为阴性，本研究探讨恩替卡韦分散片在初治肝硬化腹水HBV阳性患者中应用的疗效，报道如下。

资料和方法

一、病例资料

收集我科2013年6月至2017年5月初治肝硬化腹水患者60例，男性52例，女性8例，年龄在25～62 岁，平均(39.4±8.81)岁。失代偿肝硬化诊断符合我国中华医学会肝病分会和中华医学会感染分会《慢性乙型肝炎防治指南》(2015版)[2]的诊断标准，影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或肝组织学符合肝硬化诊断，伴有食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等并发症，乙肝病毒标志物阳性，伴或不伴HBV DNA阳性，肝功能异常，血清透明质酸 (HA)、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)、Ⅳ型前胶原 (Ⅳ-C)、层粘蛋白 (LN) 这4项纤维化指标中升高≥2项。 排除其它原因引起的肝硬化。选取HBV DNA阳性初治肝硬化腹水患者30例作为观察组，HBV DNA阴性初治肝硬化腹水患者30例作为对照组，两组具有可比性。

二、 方法

两组患者均接受失代偿期乙肝肝硬化常规治疗，包括给予还原型谷胱甘肽、门冬氨酸钾镁、甘草酸二铵等保肝护肝，间断输注人血白蛋白、使用利尿剂等进行对症支持治疗和并发症的防治。观察组30例在内科综合治疗基础上给予恩替卡韦分散片(商品名：润众；英文名：Entecavir Dispersible Tablets；生产企业：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H20100018)抗病毒治疗：口服0.5 mg/次，1次/d，12周/疗程。两组患者每治疗1疗程复查肝功能、血常规、Child-pugh评分、KPS评分、肝纤维化等指标，均在治疗1个疗程后对临床疗效进行比较与分析。

三、 统计学分析

结果

一、两组患者治疗前后肝功、血常规、Child-pugh评分、KPS评分比较

治疗12周后，肝功能方面，观察组白蛋白、胆碱酯酶明显上升；血常规方面，观察组白细胞、血小板指标明显上升；观察组Child-pugh评分明显降低，两组生活质量比较，观察组KPS评分明显升高，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

二、 两组治疗前后患者肝纤维化指标比较

治疗12周后，两组患者血清肝纤维化指标比较，观察组透明质酸(HA)下降明显，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)、Ⅳ型前胶原 (Ⅳ-C)、层粘蛋白 (LN)与对照组比较，差异放无统计学意义(P>0.05)。见表2。

三、 两组患者并发症情况

两组患者从入院到治疗满12周时间内，对照组有4例死亡，其中2例发生了消化道大出血、2例出现肝肾综合征、电解质紊乱。剩余26例对照组患者与观察组患者并发症中，以原发性腹膜炎、电解质紊乱常见。

讨论

肝硬化是肝病发展的晚期，进入失代偿阶段肝脏组织代偿功能差，病情进行性加重[3]。有文献报道，抗病毒治疗对于控制肝硬化从代偿期发展至失代偿期、促进肝功能的恢复中非常要[4]。但临床上常会遇到初治疗就诊就已确诊为乙型肝炎肝硬化腹水的患者，此类患者病情已进展至失代偿性肝硬化，从乙型肝炎发展至肝硬化，HBV DNA含量显著降低[5]。对于HBV DNA阴性的失代偿肝硬化患者已失去抗病毒的机会，对于HBV DNA阳性的失代偿肝硬化患者加用抗病毒药对患者后期病情的控制亦具有重要的意义[6-7]。

恩替卡韦通过抑制乙型肝炎病毒逆转录酶活性阻断病毒的复制，具有耐药率低、耐受性好，安全可靠等优点，已成为抗病毒治疗的一线用药[8-9]。本研究表明，观察组白蛋白、胆碱酯酶明显上升；血常规方面，白细胞、血小板指标明显上升； Child-pugh评分明显降低， KPS评分明显升高，说明对于HBV DNA阳性初治肝硬化腹水患者，在内科综合治疗基础上予恩替卡韦抗病毒，肝脏的储备功能有所好转，肝脏失代偿功能有所缓解，患者的生活质量有所提高。肝硬化阶段，肝组织细胞外基质超量，肝内纤维组织过多沉积，激活的肝内星状细胞又促进细胞外基质的合成，血清中HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN均升高[10]。本研究显示，观察组HA明显降低，PCⅢ、Ⅳ-C、LN无明显改变，说明即使加用恩替卡韦抗病毒，亦不能明显改善失代偿肝硬化的纤维化改变。两组患者病情已进展至肝硬化失代偿，并发症较多，以原发性腹膜炎、电解质紊乱常见，因病例较少，未显示出统计学差别。

总之，对于HBV DNA阴性的失代偿肝硬化腹水患者，在内科综合治疗基础上予恩替卡韦抗病毒肝脏的储备功能有所好转，肝脏失代偿功能有所缓解，患者的生活质量有所提高，但不能明显改善失代偿肝硬化的纤维化改变，不能减少并发症的发生。

表1 两组患者治疗前后肝功能、血常规、Child-pugh评分、KPS评分比较

注：与对照组治疗后比较，△P<0.05

表2 两组治疗前后患者肝纤维化指标比较

注：与对照组治疗后比较，△P<0.05