CT引导下经皮微波消融与常规化疗栓塞治疗肝癌生存情况的随访观察

陈勇

流行病学调查表明，肝癌发病隐匿，早期临床症状缺乏特异性，病程进展快，恶性程度高，大部分患者就诊时已属中晚期，不符合手术切除指征。经肝动脉化疗栓塞术是此类患者的关键治疗手段，能获取较为满意的近期效果，但肿瘤完全坏死率较低，远期生存率欠佳[1]。资料显示，CT引导下经皮微波消融作为一种热消融治疗方式，升温快，组织穿透性强，多点消融可同时进行，消融范围大，可实时监控温度及疗效确切，治疗肝癌近、远期疗效可与手术切除相媲美，但目前关于其与肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的远期生存率报道不尽相同[2]。基于此，本文主要深入研究CT引导下经皮微波消融与常规化疗栓塞治疗肝癌的生存情况，现报道如下。

资料和方法

一、 一般资料

纳入2014年8月至2016年8月我院收治的60例肝癌患者为研究对象，获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：(1)符合《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[3]中原发性肝癌诊断标准，肿瘤最大直径为12～80 mm，肝功能Child-Pugh分级为A～B级；(2)肿瘤中路与肝门部肝总管相距0.5 cm及以上，或距胃肠管、左右肝管0.5 cm及以上；(3)年龄≥18岁，初次诊断、首次治疗者；(4)获患者知情同意。排除标准：(1)伴心脑血管、造血系统、免疫系统等原发性疾病，无法耐受手术者；(2)存在胆管癌栓、肝静脉血栓、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝外转移灶；(3)近1个月接受过肝动脉导管化疗栓塞、经皮微波消融或其他治疗；(4)门静脉高压所致上消化道出血，或存在严重肝硬化、腹水、黄疸；(5)伴严重凝血功能障碍。按照抽签随机方法将其分为两组，各30例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、 方法

(一)对照组 予以常规肝动脉化疗栓塞治疗。1%利多卡因10～20 mL局麻，采用Seldinger技术，经皮穿刺股动脉置管，于血管造影剂直视下，予以肠系膜上动脉、腹主动脉造影。同时，予以门静脉造影，明确肿瘤供血动脉位置。超选插管至肿瘤主要供血动脉，经导管注入吡柔比星(海正辉瑞制药，国药准字H20045983)50～60 mg+氟尿嘧啶(长春天诚药业有限公司，国药准字H22023365)1 000～1 250 mg+丝裂霉素(重庆莱美药业股份有限公司，国药准字H20040397)10～14 mg+超液态碘油10～20 mL。按照患者年龄、肝肾功能、疾病进展等情况对化疗药物剂量进行个体化调整，并根据肿瘤位置、大小、血供、残肝功能等情况酌情调整栓塞剂使用量。完毕后，行数字减影血管造影，判断栓塞程度、其他肝动脉分支血流状况。所有患者行肝动脉化疗栓塞治疗，通常只需1次，一旦肿瘤较大或栓塞治疗后影像学评估肿瘤标记情况不佳，可酌情重复治疗。造影过程中，一旦肝内血管出现动静脉瘘，待医用明胶海绵封堵瘘口后再行栓塞治疗，血管造影显示栓塞部位反流，则立即终止栓塞，将瘘口用医用明胶海绵封堵。术后拔除股动脉置管，穿刺处压迫止血30 min，覆盖纱布，绷带包扎8 h。数字减影血管造影显示肿瘤供血动脉完全闭塞。治疗完毕后常规给予止吐、保肝、止痛及营养支持等对症治疗。

(二)观察组 实施CT引导下经皮微波消融治疗。采用ECO-100C型微波治疗仪(南京亿高微波系统工程有限公司生产)，将患者静脉全麻。采用美国GE公司生产的Brightspeed 16排螺旋CT扫描机，行常规CT检查，明确病灶大小、部位、数目、血流特征，取合适卧位，参照CT图像，确定微波针穿刺点、穿刺路径，穿刺进针层面需要与术前计划层面保持一致，穿刺入路至少有1 cm以上的正常肝实质，尽可能避开胆管、大血管、胃、胆囊、肠管等重要脏器，以最短路径行肿瘤穿刺。若瘤体直径3～5 cm，则于瘤体中央进针两次；直径>5 cm时，根据病灶形状、大小，采用多点重叠消融，设定微波消融仪参数(输出功率70 W、消融持续时间10～15 min，中间间隔8 min)，将生理盐水注入病灶内，使消融范围大于病灶边缘0.5～1.0 cm，促使消融区与球形接近。进针至病灶深部消融治疗后，再退针至瘤体浅部消融，完毕后退出并关闭仪器，预防肿瘤针道种植，穿刺点压迫15 min，腹带加压包8 h，术后24 h行生命体征监测，常规CT扫描，观察患者有无腹腔出血、血气胸、气胸等并发症，给予常规治疗。两组手术均为同一组医师实施。

三、观察指标

(一)近期实体瘤疗效 依据实体瘤疗效评价标准[3]，评价两组近期疗效，完全缓解(complete response，CR)：肿瘤病灶完全消失，持续时间>4周；②部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大直径与最大垂直直径乘积下降>50%，且持续时间>4周；③稳定(stable disease，SD)：肿瘤上述两径乘积下降>25%但<50%，且持续时间>4周；④进展(progressive disease，PD)：肿瘤上述两径乘积增大>25%，或有新病变出现。总有效率(total remission rate，RR)=(CR+PR)/总病例数×100%。

(二)免疫功能指标 于治疗前后采集患者外周静脉血5 ml，保存于乙二胺四乙酸抗凝管内，室温静置1 h后以3 000 r/min速度离心10 min，留取血清标本，并置入-80 ℃冰箱冷冻保存。采用美国Becton Dickinson 公司生产的FACSCalibur型流式细胞仪及其配套试剂盒，测定T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比值)，操作严格按照试剂盒说明书进行。

表1 两组患者一般资料比较[(±s)，n(%)]

(三)不良反应 参考美国国立癌症研究所研制的不良反应标准3.0版本[5]，对比两组不良反应发生情况，包括胆心反射、皮肤灼伤、腹腔出血等。

(四)随访分析 采用电话或门诊复查等方式行术后随访，随访时间为3～24个月，截止2018年8月，观察患者局部复发率、远处转移率及2年累积生存率。术毕为患者生存时间起点，末次随访时间或死亡时间即为终点；随访期间，原病灶处存在新发病灶或转移病灶即为肿瘤复发，伴肝外转移灶示为远处转移。

四、统计学方法

结 果

一、 两组临床近期疗效比较

观察组总有效率为76.66%，对照组为50.00%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

二、两组免疫功能指标比较

观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+显著高于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，CD8+显著低于治疗前及对照组治疗后(P<0.05)，CD3+水平较治疗前及对照组治疗后均差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

三、两组不良反应发生情况比较

治疗期间，观察组肝区胀痛、肝功能损伤、恶心呕吐、发热、皮肤灼伤、腹腔出血、消化道出血发生率较对照组均差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

四、随访结果分析

所有患者均获得有效随访，随访时间为3～24个月，中位随访时间为12个月。观察组局部复发3例(10.00%)，远处转移1例(3.33%)；对照组局部复发11例(36.67%)，远处转移6例(20.00%)，两组局部复发率、远处转移率比较差异有统计学意义(χ2=5.963、4.043，P=0.015、0.044)。随访期间，观察组失访2例，死亡10例，生存率66.67%；对照组失访1例，死亡18例，生存率40.00%，两组生存率比较差异有统计学意义(χ2=4.286，P=0.038)，见图1。

表2 两组近期疗效比较[n(%)]

表3 两组免疫功能指标比较(±s)

注：与同组治疗前比较，#P<0.05

表4 两组不良反应发生情况比较[n(%)]

图1 两组累积生存率比较

讨 论

手术切除虽是肝癌的重要治疗方式，但临床手术切除率较低，可能是因其起病隐匿、部分患者伴肝硬化等并发症，确诊时已达中晚期，再加上肝癌存在多中心性特征，具有较高的复发率，故手术应用受限。肝动脉化疗栓塞术已成为目前临床上不能切除的中晚期肝癌重要治疗方式，主要经肝动脉注射化疗药物、栓塞剂，使肿瘤组织无血供或少血供，引起肿瘤组织缺血性坏死；但远期生存率较低，无法彻底杀灭肿瘤细胞，而未充分坏死肿瘤细胞基于外界环境刺激下，多数仍呈增殖活跃状态，缺氧、缺血状态下会增加血清胰岛素样生长因子-2、血管内皮生长因子等促血管生长因子分泌，诱导新生血管生成，与其他肝内血管形成侧支循环，导致术后患者复发率和转移率较高。近几年，研究资料显示，与肝动脉化疗栓塞比较，CT引导下经皮微波消融治疗近远期疗效颇佳[6]。

本研究发现，观察组总有效率较对照组高，证实CT引导下经皮微波消融治疗肝癌能获取较为满意的近期疗效。李丽珍等[7]也证实针对手术不可行的肝癌患者，CT引导下经皮微波消融治疗近期疗效确切。肿瘤消融治疗技术包括微波消融、射频消融等，前者应用广泛。微波主要指高频电磁波，将电磁波能量转换至微波辐射能，并进而转换成热能，组织受热后升高局部温度，致使组织细胞凝固坏死。微波消融疗法指经微波热效应，利用肿瘤组织不耐高温等特征，于极短时间内使肿瘤组织内部产生高温(60～100℃)，使肿瘤组织凝固性坏死，以期达到原位灭活肿瘤组织目的，设备要求低，操作简单，对人体创伤小。而CT引导下经皮微波消融治疗主要以影像学技术为引导，将微波穿刺针准确插入肿瘤中心，经微波生物体致热效应，于短时间内在组织内部形成局部高温，使肿瘤细胞发生不可逆凝固性坏死，消灭肿瘤。

本研究发现，观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+、CD8+均优于对照组，证实CT引导下经皮微波消融治疗能纠正肝癌患者机体免疫功能失衡。肿瘤形成进展过程中伴免疫功能紊乱现象，而肝癌病情进展与T细胞介导的免疫应答反应有关，很大程度上免疫损伤利于肿瘤形成、扩展、转移。T细胞免疫有中心调控作用，其中CD3+细胞为所有T细胞共同标志，调节T细胞活化；CD4+细胞促进多种细胞因子大量分泌，诱导细胞免疫反应增强；CD8+细胞含抑制性与杀伤性T细胞，二者共同作用下会诱导免疫应答抑制效应；CD4+/CD8+是机体细胞免疫功能状态的有效反映指标，其比值下降，则提示机体免疫失衡，肿瘤发生风险增加。已有研究表明，CT引导下经皮微波消融治疗可降低肿瘤负荷、热效应，利于改善肝癌患者机体免疫，提高免疫细胞活性，增加机体自身免疫抗肿瘤能力[8]。笔者认为，CT引导下经皮微波消融治疗可有效刺激免疫系统，为特异性抗肿瘤免疫提供确切有效抗原，增加肿瘤及邻近肝组织内免疫细胞，一定程度上能增强肝癌患者免疫功能，而肝动脉化疗栓塞尚未发现有保护性免疫作用。肝动脉化疗栓塞主要增加病灶区域内药物浓度，对正常组织影响小，全身毒性反应较小，而CT引导下经皮微波消融能避免开腹创伤，对肝功能影响较小；本研究显示，两组不良反应发生率无明显变化，表明两种治疗方式安全性较好。

本研究发现，观察组随访期间局部复发率、远处转移率均明显较对照组低，2年累积生存率较对照组高，表明CT引导下经皮微波消融治疗能改善肝癌患者术后局部复发及远期转移情况，延长患者生存期。有资料显示，肝动脉化疗栓塞治疗后肿瘤反应率>30%，肝癌患者2年局部复发率为36.70%，2年生存率为43.30%；而CT引导下微波消融治疗肝癌术后2年局部复发率为10.00%，2年生存率达70%，与本研究结论相似，证实CT引导下经皮微波消融可杀灭肿瘤切缘肿瘤细胞、减少肿瘤复发率及远处转移率、延长患者生存期[9]。