瞬时弹性成像联合甲胎蛋白对肝细胞癌的早期预警价值

陈松海 纪冬 胡志军 陆荫英 王春艳 邵清 陈国凤

由于肝细胞癌(HCC)早期无明显症状及体征，发现时多已发展至中晚期，因此临床有必要寻找一种简单、有效的检查手段用于早期发现HCC。肝脏瞬时弹性成像(TE)是近年来新兴的检查方法，目前已经广泛应用于临床。本研究探讨以肝硬度值(LSM)为基础建立的无创预警模型对HCC的临床价值。

资料和方法

一、 研究对象

回顾性研究解放军总医院第五医学中心肝硬化诊疗二中心自2008年至2017年收治的HCC患者及乙型肝炎肝硬化患者。HCC组纳入标准：参照2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[1]、《HCC诊疗规范(2011年版)》[2]临床确诊为HCC，所有入组患者均为HBV感染，初次发病，且未接受手术、化疗、放疗等治疗。排除：丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎、先天性肝纤维化等，继发性肝癌者，存在其他脏器肿瘤及重要脏器功能衰竭者，因腹水、肥胖、局部瘢痕组织等原因无法行肝脏弹性检查者，严重沟通障碍或合并精神疾病者，拒绝定期复查TE及AFP者，失访者(只有1次就诊记录者)。乙型肝炎肝硬化组纳入标准：所有患者均依据2005年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]、《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]确诊为乙型肝炎肝硬化；排除标准：同HCC排除标准。所有患者至少随访3次，每次随访间隔3～6个月，收集患者的年龄、性别、Child-Pugh评分、血清白蛋白、ALT、胆红素、胆碱酯酶、血小板、AFP及LSM等指标，所有患者均行腹部磁共振增强检查。

二、 检测方法

(一) 肝脏TE检测：采用法国Echosens公司的FibroScan 502进行检测，检测方法参照用户手册进行。患者取仰卧位，双臂上伸抱头，肋间隙充分暴露，检测部位在患者右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间隙进行，连续成功检测10次，有效性判定：四分位间距(IQR)小于中位数的30%，且成功率(成功检测的次数/总的检测次数)=60%，结果以LSM表示。

(二) 血清学检查：在患者进行TE检测的当天清晨抽取空腹静脉血3～5 mL，检测白蛋白、ALT、胆红素、胆碱酯酶、血小板以及AFP，使用酶联免疫分析法对血清学指标进行测定，检测步骤严格参照试剂说明书进行操作。

三、 统计学处理

结 果

一、 临床资料

本研究总共筛选2 176例乙型肝炎肝硬化及HCC患者，其中拒绝行肝脏TE检测者856例，失访者926例，TE检测失败173例，最终纳入321例患者，平均年龄为(50.9±10.2)岁，其中男性250例(77.9%)，HCC患者111例，Child-Pugh A级199例、B级111例、C级11例，按照2∶1随机分组，分别建立模型组(n=200)及验证模型组(n=121)。见图1，两组各项指标比较见表1。

图1 患者入组流程图

二、无创预警模型的建立

对建模组数据进行Logistics回归分析，发现患者的年龄、LSM及AFP是HCC的独立风险预测因素，差异有统计学意义 (P<0.05)见表2。ALA=0.103×AGE+0.116×LSM+0.026×AFP。

表2 建模组logistics回归分析

三、ALA的效能

ALA在建模组中对HCC的预警分析见表3。ALA诊断HCC的准确度为84%，优于年龄(62.8%)、LSM(82.6%)及AFP(81.8%)等单因素预测效能。以ALA=9.61为最优截断值，通过验模组进行验证，ALA诊断HCC的准确度为84.3%。

讨 论

TE是近年来基于超声技术的LSM无创检测方法，经济易行、重复性高，在慢性肝病尤其是肝纤维化的临床应用中越来越广泛[5-6]。Tatsumi等[7]对1 002例慢性肝病进行研究发现，HCC组的LSM明显增大，>12.065 kPa是HCC的独立危险因素。因此，本研究建立了基于LSM的HCC无创预警模型。

在本研究中，321例患者随机分组后对建模组200例患者进行多因素Logistic回归分析发现，患者的年龄、LSM及AFP是HCC发生的独立风险预警因素。建模组患者年龄与近年来全球不同国家及地区的发病年龄相当[8]。AFP是目前诊断HCC最常用的血清学指标之一，但由于AFP在小肝癌诊断中的灵敏度不高，易造成假阴性，并且在病毒性肝炎活动期及部分肝硬化患者中AFP也有不同程度的升高，因此，目前针对AFP联合其他指标的研究较多[9-11]。本研究发现，AFP在截断值为38 ng/ml时，对HCC的诊断具有较高的临床价值。Morikawa等[12]研究发现，当LSM的截断值为24 kPa时，其预测HCC的特异度高达92.7%。Jung等[13]发现，随着LSM的升高，患者发生HCC的风险比显著升高，当LSM>23 kPa时，发生HCC的风险比高达0.66。Jeon等[14]的一项研究表明， HBV相关肝硬化患者的LSM=13 kPa时，HCC的发生风险显著降低。本研究结果表明，LSM在27 kPa时诊断HCC的AUROC为0.787，其灵敏度及特异性分别为72.06%和71.21%，准确度为82.6%。

表1 建模组与验模组各项指标比较

表3 AGE、LSM、AFP和ALA的诊断价值

注：*与AGE、LSM及AFP比较，P<0.05

目前增强影像学检查是诊断HCC的主要手段，由于其对操作技师的技术水平及阅片医师的经验有较高的要求，且易发生造影剂过敏、放射性损伤、价格昂贵及等待时间长，以及广大患者不能接受短时间内反复进行影像学检查等因素，有可能错过最佳治疗时机。本研究建立的基于年龄、LSM及AFP的ALA，临床价值优于Grace等[15]通过LSM、年龄、血清白蛋白及HBV DNA水平构建的LSM-HCC评分(0～30分)，在HCC早期预警方面更全面，更具有临床价值。当ALA的截断值大于9.61时，应该缩短影像学的随访间隔时间，需尽快在短时间内多次行相关影像学检查，以尽早发现HCC，及时治疗。

通过回顾性研究及ROC曲线分析，本研究明确了年龄、LSM及AFP是HCC的高危因素，并且建立的ALA均有良好的预警效能，其灵敏度、准确度及准确度均较高，并且简单易行、经济无创、可重复性高，具有重要的临床意义，值得推广。