21 382例肝活检患者的慢性肝病谱及变化趋势

付懿铭 韩萍 纪冬 邵清 李忠斌 王春艳 陈国凤

肝脏疾病是世界疾病负担和死亡的重要原因之一，全球肝脏疾病人数高达13亿，欧美约为5亿，我国约为4亿。以病毒性肝炎(主要是乙型肝炎、丙型肝炎)、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病及酒精性肝病为主的肝脏疾病影响我国约3亿人口[1-4]。随着医药卫生事业的发展以及人们生活水平的提高，近几年来上述肝病疾病谱构成比例也正悄然发生着变化，为了解我国北方地区肝病疾病谱的变化趋势，将2007年1月至2016年12月住院肝穿的21 382例患者的病因构成及变化趋势进行分析，为肝病管理提供循证依据。

资料和方法

一、纳入标准

慢性乙型肝炎(CHB)符合慢性乙型肝炎防治指南(2015版)[4]，慢性丙型肝炎(CHC)符合丙型肝炎防治指南(2015版)[5]，酒精性肝病(ALD)符合2010中华医学会酒精性肝病诊疗指南[6]，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)符合2010中华医学会非酒精性脂肪性肝病治疗指南[7]，自身免疫性肝病(AILD)符合自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)[8]、原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)[9]、原发性硬化性胆管炎诊断和治疗专家共识(2015)[10]，药物性肝损伤(DILI)符合中华医学会肝脏分会发布的药物性肝损伤诊治指南(2015)[11]，隐源性肝病(cryptogennic liver disease，CID)是一组异质性疾病，又称为未分类肝炎，其病因及发病机制隐匿，肝组织学特征不明显[12-14]；其他包括移植术后、胆囊、胆管以及肝占位原因待查等疾病行肝活组织检查患者。

二、方法

收集2007年1月至2016年12月于中国人民解放军总医院第五医学中心(原解放军第三○二医院)住院期间行肝穿检查患者的一般资料、病因、临床特征。所有患者均采用超声引导下肝穿活检术，肝组织常规做HE染色、Masson及网状纤维染色，根据临床需要加做免疫组化及特殊染色如刚果红、PAS等。

三、统计学方法

采取回顾性病例分析的方法，建立患者临床资料数据库。采用SPSS19.0统计软件，计算各种病因占全部病例的百分比，计数资料采用构成比表示，组间率的比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、慢性肝病谱的构成情况

10年间共有21 382例肝穿患者数据纳入分析，其中CHB、DILI、CHC、CID、AILD是排在前五位的病因，1 113例AILD患者中自身免疫性肝炎406例，原发性胆汁性胆管炎460例，硬化性胆管炎57例，重叠综合征190例(表1)。

表1 肝穿21382例患者的病因构成

二、慢性肝病谱的变化趋势

常见病因前五位的CHB、DILI、CHC、CID、AILD占全部肝炎病因的80%，对上述病因所致的肝炎患者进行分析，见图1、2。CHB的构成比例从2007年的58.6%(875/1 493)下降到2016年的32.9%(634/1 927)；DILI构成比例从2007年的7.4%(110/1 493)上升到2016年的21.4%(413/1 927)；CHC明显分2个阶段，第一阶段从2007年的7.0%(105/1 493)上升至2012年的22.4%(651/2 913)；第二阶段从2013年的10.1%(195/1 927)下降到2016年的2.2%(68/1 927)；CID从2007年的4.7%(70/1 464)上升到2016年的32.9%(634/1 927)；AILD从2007年的4.7%(70/1 493)上升到2016年的7.7%(148/1 927)。

图1 2007年至2016年慢性肝病谱的病因分类

图2 2007年至2016年慢性肝病谱的时间变化

三、性别比例及年龄变化

由图3可知CHB患者以男性为主(70.0%)，DILI患者以女性为主(59.0%)，CHC患者男女比例相似，CID以男性居多(60.7%)，AILD以女性为主(82.2%)。图4显示各年龄区间呈不同的比例分布，按WHO提出的年龄分段0～17岁为少年，17～44岁为青年，44～60岁为中年，60岁以上为老年：CHB以青年患者为主(62.0%)；DILI以青、中年为主(47.7%、36.4%)；CHC在60岁以下所占比例相似，少年、青年、中年年龄段分别为 27.3%、36.9%、28.7%；CID以少、青年为主(45.4%、36.1 %)，AILD与DILI相似，青、中年分别为33.1%、50.9%。进一步分析不同性别不同年龄区间分布情况，CHB在各年龄阶段，构成比男女基本一致；DILI在中年阶段，女性(44.0%)明显高于男性(25.0%)(P<0.05)；CHC少年阶段，男性(35.0%)明显高于女性(18.0%)(P<0.05)；在青年阶段，男(39.0%)、女(35.0%)基本接近；中年阶段，女性(37.0%)明显高于男性(21.0%)，(P<0.05)；CID在少年、青年、老年患者中构成比接近，在中年阶段，女性(21.0%)明显高于男性(10.0%)，(P<0.05)；AILD在少年阶段，男性(12.0%)明显高于女性(3.0%)，(P<0.05)；在青年阶段，男(37.0%)、女(34.0%)基本接近；中年阶段，女性(54.0%)明显高于男性(37.0%)，(P<0.05)。见图5、6。

图3 不同肝病性别比例构成

图4 不同肝病不同年龄段比例构成

图5 不同肝病不同年龄段性别比例构成

图6 不同肝病不同年龄段不同性别比例构成

讨 论

随着社会的进步、整体医疗水平的提高，肝病疾病谱发生着明显的变化，近些年来，因不同原因肝病住院接受治疗并行肝穿检查的患者数量逐渐增多。本研究发现，10年来病因占首位的仍为CHB，考虑这与我国CHB流行病学特点有关，尽管近10年来随着抗病毒药物的应用，以及乙型肝炎疫苗的普遍接种，患者的人数逐年下降，但构成比仍远远高于其他病因。本研究纳入的CHB患者肝穿原因，绝大多数均为肝功能反复轻度波动的初治患者，进一步提示了我国仍有众多CHB患者未进行抗病毒治疗，乙型肝炎的防治工作仍然任重道远。

2006年全国血清流行病学调查显示，我国约有CHC患者1 000万，抗HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，男女间差异不明显[5、12]。武海波等[13]报道，CHC病例从2004年的39 381例上升到2011年的73 872例，发病率从2004年的3.02/10万上升到2011年的13.02/10万。本研究显示肝穿患者中CHC所占比例由2007年的7.0%(105/1 493)上升至2012年的22.4%(651/2 913)，但2012年至2016年呈逐渐减少趋势，从22.4%(651/2 913)下降至2.2%(68/1 927)。男女构成比差异不明显，分析原因前阶段构成比的逐渐增长与患者就医意识的提高，我国政策的落实及医疗、检验水平的提高、HCV检出率增加相关；而2012年后随着小分子药物的研发成功，大部分CHC患者不需要住院就医，使得CHC患者的住院率明显降低；但不同分型患者方案的选择、疗程的制定仍需规范，小分子药物应用后的Ⅳ期临床研究仍需进一步加强。

非感染性肝病中，DILI、AILD的比例均逐渐升高。DILI已经超越CHC成为第二大致病因素，在我国应用传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂等较为随意，医务人员和公众对药物安全问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势[15-17]。本研究显示，DILI构成比例从2007年的7.4%(110/1 493)上升到2016年的21.4%(413/1 927)，10年间上升近3倍，且随年龄增长有上升趋势，女性比例明显大于男性。说明随着社会的进步，环境问题、食品安全、用药安全等问题使非感染性肝炎的发病率已有超过感染性肝炎趋势。AILD可发生在任何年龄段，女性易患，大部分患者年龄>40岁[14]。我国开展的一项全国范围内的回顾性调查(入选年龄大于14岁)发现，AIH的峰值年龄为51岁，且AIH有逐渐增高趋势[18]。本研究显示AILD构成比例从2007年的4.7%(70/1 493)上升到2016年的7.7%(148/1 927)，女性居多，年龄峰值为47岁左右，AILD的构成逐渐增加考虑是因为随着我国风湿免疫学科的发展，自身抗体的检测以及肝活组织检查的广泛开展，使得AILD的检出率逐年增加，也与乙肝疫苗的普遍接种、HBV、HCV抗病毒后住院患者减少有关。

本研究中CID病例约占所有肝损害的7%，且所占比呈逐年上升趋势，由于我国肝组织活检率及诊断率低于发达国家，因此CID的进一步研究及防治工作更需加强。

本文对近10年来肝病疾病谱进行了分析，显示感染性肝病构成比下降，非感染性肝病构成比明显上升，提示随着卫生条件、人类生活方式的改变、饮食结构的变化，食品问题、用药安全等问题越发凸显，今后肝病的防治工作必然发生新的变化。