慢加急性肝衰竭研究迈入新阶段

蔡明豪 谢青

慢加急性肝衰竭(ACLF)受多种因素影响，与机体免疫系统、微生物群以及各种诱因之间的相互作用密切相关。患者肾、脑、肺或循环系统等肝外器官衰竭通常与感染并发或直接由感染诱发，严重影响预后，其早期预防和及时治疗对于提高患者生存率至关重要。近年来再次掀起ACLF的研究热潮，推动当下迈入全球积极应对ACLF的新阶段。

一、定义

当前，ACLF有三大广泛应用的定义(亚太、欧洲和北美)，而各种定义分歧很大程度上取决于用的标准为诊断或预后性标准而非定义性标准。如亚太以腹水和黄疸作为ACLF的定义，欧洲和北美以器官衰竭作为定义。存在其共性，如高死亡率，也存在显著性差异(表1和2)。在西方，细菌感染是一种常见的ACLF诱发事件，而在东方，以乙型病毒性肝炎和酒精性肝炎为主。此外，器官衰竭的定义也有差异(表3)。为使ACLF有一个可被普遍接受的定义，世界胃肠病学组织(WGO)提出了ACLF工作定义，即“ACLF是一种在伴或不伴肝硬化基础的慢性肝病患者中出现的综合征，其特征是肝脏急性失代偿导致的肝衰竭(黄疸，INR延长)和单个或多个肝外器官衰竭，致使患者12周内的死亡率增加”。“急性失代偿(AD)”是指非器官衰竭患者出现腹水、胃肠道出血、肝性脑病或感染等。明确急性失代偿的持续时间很重要，在对那些具有肝硬化基础，经历过手术等诱发事件，且术后密切监测ACLF进行分析后得出，死亡风险持续增加的时间为12周。

在具有潜在肝硬化基础的患者中，发生ACLF的病因包括肝豆状核变性(Wilson病)和酒精性肝炎；在无肝硬化基础的慢性肝病患者中，发生ACLF的病因包括HBV再激活、酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)背景下的急性病毒性肝炎或药物性肝损伤(DILI)。

将ACLF的诊断标准和预后标准区分开来至关重要。诊断标准的价值在于早期发现ACLF以便通过适当的临床手段抑制其发展。亚太肝病学会(APASL)对ACLF的定义与患者28 d高死亡率相关，该标准具有诊断优势，在诊断ACLF时敏感性高，但特异性一般。目前ACLF的欧洲和北美定义涉及多器官衰竭的评分，反映患者的死亡进程，患者14 d死亡率特异性较高，但一旦超出14 d期限，该标准的敏感性便直线下降，因此，使用多器官衰竭作为诊断标准可能达不到早期干预的目的。“预后”标准讲究如何判断疾病进程，目前已有多项预后评分在研究中使用，包括终末期肝病模型(MELD)评分，慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估(CLIF-SOFA)评分，急性生理学和慢性健康评估评分，以及北美终末期肝病研究联盟(NACSELD)评分。然而，上述预后评分中未能有一项的一致性指数(C statistic)恒定大于0.8，即达不到优秀模型的可接受阈值，因此，ACLF特异性预后评分仍有待进一步探索。

表1 ACLF四大定义的比较

表2 ACLF四大定义在其他方面的差异

表3 器官衰竭定义的多变性

注：WGO尚未定义器官衰竭

二、发病机制

(一)ACLF与传统急性失代偿(AD)机制的差异 与健康受试者相比，传统AD患者呈现出全身性循环障碍(SCD)和全身性炎症反应的特征，而且这些症状在ACLF患者中更加明显。过度全身性炎症反应可引起剧烈的SCD和低组织灌注，进而导致器官衰竭。因此， ACLF与过度全身性炎症反应的关联程度更为显著。因此，全身性炎症反应可独立于SCD和组织灌注对病程的影响，作为诱发ACLF的独立关键因素。未来对于测定全身性炎症反应指标的研究有助于我们提高对ACLF炎症反应的理解(一级预防)，并为预防策略的制定提供参考。

(二)炎症反应机制 环境因素(细菌感染，过量饮酒)是ACLF最常见的炎症诱发因素。细菌感染可通过病原相关分子模式(PAMP)和毒力因子诱导炎症发生。PAMP可直接被固有的模式识别受体(PRR)识别，这一过程称为“结构特征识别”，而毒力因子则是间接通过“功能特征识别”这一过程被PRR识别，两种识别过程皆可导致炎症分子的产生。过度的炎症反应将引发组织损伤，进而导致损伤相关分子模式(DAMP)的释放，特定受体对DAMP的识别可持续或加剧由细菌产物诱发的炎症。感染相关的ACLF患者机体可表现为炎症细胞因子风暴。

慢性饮酒和酗酒均有显著的免疫抑制作用，削弱肝硬化患者机体中已受损的宿主免疫反应并增加其感染风险。其主要影响有：第一，酗酒致使“肠道泄漏”，导致细菌PAMP(如脂多糖/内毒素，CpG DNA)而非活菌的转运，进而刺激肝脏炎症发生；第二，酒精导致肝脏DAMP的释放，如尿酸和腺苷三磷酸，诱导NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体的形成，进而产生成熟的白介素-1β(IL-1β)，IL-1β可上调其他促炎细胞因子的表达，使肝细胞对其他损伤的敏感性增加，并抑制肝细胞再生，NLRP3的形成尚可引起细胞焦亡。此外，病肝可通过两种机制促进全身性炎症反应：(1)死亡的肝细胞释放促炎DAMP；(2)肝脏炎症导致细胞因子/趋化因子“溢出”至外周血。换言之，在严重的酒精性肝炎的情况下，肝脏炎症可能导致全身性炎症反应引发多器官衰竭。

(三)诱发因素 细菌感染是急性失代偿最常见的诱发因素。然而，对于某种特定的感染，部分患者将会进展为感染相关的ACLF而另一部分并无疾病进展，其原因尚不完全清楚。疾病严重程度的差异可能与环境因素(感染细菌的特征，酗酒与否)、宿主非遗传因素(年龄)以及遗传因素的差异有关，从而增加了感染易感和发生的倾向。同样地，在酗酒者中，一部分患者进展为ACLF而另一部分并非如此的原因亦尚未阐明。此外，有相当一部分ACLF患者在病程中未发生明确的诱发事件，在这些原因不明的病例中，ACLF可能由未知的细菌或真菌感染引起，也有可能是未被诊出的DILI，或细菌PAMP的肠道易位以及DAMP释放的增加引起。

(四)免疫缺陷 目前，免疫缺陷被推测是促进患者院内感染和ACLF进展的主要因素，然而，在ACLF背景下，血液免疫细胞亚群的频数，免疫细胞表面蛋白的表达和转录谱特征还未得到系统研究。现有研究阐明了前列腺素E2的变化和过表达酪氨酸蛋白激酶Mer(由MERTK编码)这一单核细胞亚群数量的增多。进一步了解呈现免疫抑制特征的免疫细胞亚群有助于确定ACLF新型疗法的靶点，以便防止院内感染的发生和患者病情的恶化(二级预防)。

(五)耐受性失败 感染与两种损伤机制相关：(1)机体过度的免疫应答可能殃及正常组织造成损伤；(2)感染性生物可直接损伤组织。宿主可以通过组织内在性机制(即耐受性机制)减少损伤，而疾病的严重程度可能与疾病耐受性丧失有关。在ACLF患者中，给定某一水平的全身性炎症反应，有失代偿史的肝病患者死亡风险较无失代偿史患者更低，表明前者机体内已经产生了一系列保护性耐受机制。

(六)微生物组-宿主间的相互作用 肝硬化患者(有或无过量饮酒行为)的肠道微生物组和肠黏膜屏障发生改变，与疾病的严重程度相关。然而，目前对肠黏膜屏障改变与肠道微生态失调之间的相互作用知之甚少，同时，除肠道以外其他场所的微生物群也需要进一步关注。

(七)组织定居性免疫细胞的作用 在非肝硬化条件下，定居于受损组织中的巨噬细胞分泌细胞因子和趋化因子以吸引和激活白细胞至病灶，恢复组织稳态。细胞因子从受损组织处“溢出”可能导致ACLF背景下全身细胞因子和趋化因子水平的增高，但这仍需进一步研究。

三、临床管理和预后转归的新理念

(一)体外肝脏支持 体外肝脏支持在ACLF治疗中的作用已经有所探及：在早期研究中，体外肝脏支持显示出一定的应用前景，但在后续使用分子吸附再循环系统和PROMETHEUS系统的研究中却并未显示出任何生存率改善。因此，这些昂贵的ACLF干预措施的实际效果还未有定论。

(二)肝移植 肝移植在ACLF治疗中的地位尚不清晰。来自欧洲的三项研究表明，ACLF患者肝移植后的1年生存率处于可接受范围(75%～87%)[1-3]。但有小型序列研究对其价值提出了质疑，结果显示患者肝移植后的1年生存率低至43%～46%[4-5]。ACLF患者原位肝移植后的病程目前无法预测。感染、肾、肺和神经系统并发症是最主要的移植后事件。在美国，供肝分配主要基于MELD评分，导致ACLF患者竞争供肝十分激烈，由于ACLF相关的呼吸或循环系统衰竭可能是肝移植的禁忌证，导致这部分患者的移植机会愈发渺茫。在NACSELD进行的多中心研究中，"感染"是使患者从供肝等待名单中除名的主要原因，在6个月内，42%的患者因预后不佳而被除名，而那些有资格接受肝移植的患者一般预判的预后良好，成为肝移植的优选群体。与接受移植或在供肝等待名单上的患者相比，那些被除名或死亡患者于住院期间发生三个及三个以上器官衰竭的比例最高。

对器官共享联合网络(UNOS)2002年至2013年的数据进行分析后可得到MELD评分与住院状况对移植后死亡率的影响。这种影响在MELD评分<25且从ICU接受移植的患者中最为显著，其校正后的肝移植后3个月、6个月和12个月的预计死亡率接近MELD评分为30的患者。与MELD评分为30～34的住院患者相比，ICU中MELD评分≥35的患者的肝移植后死亡率显著升高，这表明对此类ICU中接受移植的患者而言，亦对大多数ACLF患者而言，其预后结果次优而非最佳，应慎重考虑是否需进行移植。

(三)老年患者的脆弱性管理 需要纳入考虑的另一个关键因素是老年的肝硬化群体，由于高龄和老年相关疾病(如糖尿病、肌肉减少症、冠状动脉疾病)可能会与ACLF负面结果协同作用，所以老龄因素将会影响ACLF病程进展使预后恶化。因此，对这些患者进行衰弱程度评定从而决断其是否适合肝移植非常重要。已有老年领域的研究人员利用一系列工具来调动老年人的生理储备以测定"脆弱性"这一概念，即一种生理储备减少的同时对健康相关应激脆弱性增加的状态。目前明确的脆弱性测定方法有Fried脆弱性指数和临床脆弱性等级，均已应用于非老年的肝硬化患者，测定结果表明患者脆弱性与重要的预后结果(包括住院治疗和死亡率)之间存在密切关联。肝脏脆弱性指数基于三项行为学测定，包括握力、站椅和平衡力测试，这一指标可提高MELD评分用于预测等待肝移植患者死亡率的能力。移植前患者脆弱性的客观评估有助于预测移植后脆弱性的恢复，特别是对那些老年ACLF患者。

(四)姑息治疗 肝硬化的ACLF患者其症状类似于晚期恶性肿瘤，是重要的姑息治疗群体。虽然姑息治疗经常会被大众曲解为临终关怀，但它与肝硬化各阶段以及非肝移植候选的ACLF患者都有联系。姑息治疗包括针对护理讨论、症状控制、社会心理支持、功能状态评估和向更高护理水平(包括临终关怀)过渡的高级护理计划和目标。在理想的临床背景下，姑息治疗原则将首先与持续的疾病改善疗法进行整合，使患者处于稳定的就诊环境中。

尽管ACLF的研究已迈入了新的阶段，但尚有很多问题亟待解决。对ACLF达成共识性标准用于定义和诊断标准，评估肝脏和其他器官衰竭的严重程度，并启动标准化治疗方案。其次，治疗方案的不统一可能导致相同严重程度的ACLF患者预后结果不同，因此，需要制定可被普遍接受的治疗方案。ACLF的最终定义应包括慢性肝病的评估，炎症反应的标志物以及能代表早期器官衰竭发生的生物标志物，且需要鉴定出疾病独特的病理生理机制(可能涉及炎症反应和免疫系统)，这需要基础和临床学家共同努力。