卒中后抑郁患者血清BDNF水平变化的临床意义

林荫，罗海东，刘向来，张云志，赖珏

脑卒中不仅对于患者的身心伤害极大，而且对于家庭和社会也是一个沉重的负担[1-3]。针对脑卒中所开展的各项科研也成为医学的一个主流。目前研究已经确定了部分罹患脑卒中的患者在急性期之后会出现抑郁的表现，即脑卒中后抑郁症(post stroke depression，PSD)[4-5]。客观数据显示， PSD患者发病率呈现逐渐增高的趋势。抑郁的出现很大程度上抑制了患者的神经功能恢复[6-7]。有研究结果显示，出现PSD的患者病死率明显上升[8]。较为前沿的研究显示，PSD与脑卒中损伤神经系统情感部位相关，从而导致相关的神经递质分泌失调之间具有密切的关系[9]。而脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是人体内一种对神经元具有保护作用的蛋白质，通过与该因子特异性高亲和力的受体相结合发挥作用，也是对PSD的发病与进展具有重要调节作用的因子[10]。但是，目前针对BDNF与卒中后抑郁患者之间量化关系的文献报道较为稀少。有鉴于此，现对卒中后抑郁患者血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平与病情严重程度相关性进行分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年8月—2018年1月海南省安宁医院心理咨询治疗中心治疗的卒中后抑郁患者82例作为病例组，选取同期在本院心理咨询治疗中心体检的健康者90例作为对照组， 2组入选者的性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已经通过海南省安宁医院医学伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)患者在2015年8月到2018年1月之间罹患卒中后抑郁，并在本院接受相关治疗，其中卒中的诊断标准参考1995年全国脑血管病学术会议制定的“脑血管病中脑卒中诊断标准”[11]，并经过头部CT或者MR确诊，抑郁的诊断标准参考《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版(CCMD-3)[12]中关于抑郁的诊断；(2)患者相关数据完整，可以进行相关的数据分析；(3)患者或监护人对本研究知情同意。排除标准：(1)患者既往具有精神疾病史，认知功能等存在缺陷；(2)重要脏器合并有其他严重疾病，可能对研究结果产生影响；(3)在治疗期间死亡或者其他原因导致的相关数据不完整。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 临床资料搜集： 查阅2组人员的病历/体检资料，并进行比较和分析。

1.3.2 CT检查 使用日本东芝TOSHIBA的 Aquilion 16层螺旋CT机，扫描采集患者脑卒中病变组织的相关信息，包括病变部位、病变体积等，将数据导入系统后进行三维重建，利用计算机软件进行计算。

1.3.3 血清BDNF水平检测 病例组/对照组在就诊/体检时空腹抽取肘部静脉血5 ml，离心分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测量血清BDNF水平；同时对血常规等项目进行测试。试剂盒购自上海常斤生物科技有限公司。

1.3.4 抑郁、神经功能缺损评分测定 利用汉密尔顿抑郁量表17项版本(HAMD-17)[13]对患者的抑郁评分进行测量。利用交谈和观察的方式，由2名富有经验的医生分别对患者进行独立评分，最后取算术平均值。总分>24分为重度抑郁， 17～23分为中度抑郁， 8～16分为轻度抑郁，<8分为无抑郁。利用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[14]对患者的神经功能缺损情况进行评分，该量表总分0～45分，分数越高代表患者的神经功能缺损程度越严重。

2 结 果

2.1 临床资料比较 2组受试者的年龄、性别、BMI等比较差异无统计学意义(P>0.05)；病例组患者的血清BDNF含量低于对照组，抑郁评分和NIHSS评分高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

2.2 PSD患者血清BDNF水平在不同临床资料中的水平 患者血清BDNF水平在不同病灶体积、抑郁评分、NIHSS评分等比较差异均具有统计学意义(P<0.01)；在性别、年龄、卒中类型、发病半球、病灶分布等比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 PSD患者血清BDNF水平与病灶体积、抑郁、NIHSS评分的相关性分析 Pesrson相关分析结果表明，血清BDNF水平与病灶体积、抑郁评分、NIHSS评分之间均呈负相关关系(r=-0.397、-0.432、-0.411，P均<0.001)。

2.4 血清BDNF水平，抑郁和NIHSS评分对卒中后抑郁的诊断价值 利用血清BDNF水平，抑郁评分和NIHSS评分对卒中后抑郁患者进行诊断，ROC曲线下面积以抑郁评分最大、血清BDNF次之、NIHSS评分最小；最佳截断值分别为21.72 ng/ml、 11.56 分、 16.78 分，约登指数分别为57.34%、64.17%、58.89%；诊断卒中后抑郁的灵敏度以血清BDNF最高，特异度以抑郁评分最高，诊断准确度分别为57.34%、64.17%、58.89%。见图1，表3。

表1 2组受试者的临床资料比较

表2 不同临床资料PSD患者血清BDNF水平

3 讨 论

卒中后抑郁目前已经成为脑卒中患者急性期之后一种比较严重的并发症，有流行病学调查结果显示，患者出现脑卒中后发生抑郁的比例在40%～55%，而在急性期内发生抑郁的几率在38%左右，而且绝大多数的患者均为轻度与中度抑郁[15]。处于抑郁状态的患者均存在不同程度的神经损伤症状，比如在计算力、记忆力、表达和执行能力方面的欠缺与障碍等，使患者的生存质量出现较大幅度的降低[16]。由于该病对于人群健康的重大影响，近年来众多研究将PSD作为了重点研究的方向之一。目前的研究结果认为多种因素均可以使PSD的发病率增加，而对于该病的发病机制探讨虽然没有明确的答案，却产生了部分假说以待验证。其中最为普遍接受的就是神经递质假说。该理论认为患者出现脑卒中之后，出现部分神经细胞的损伤，而这种损伤刺激会使抑制性的去甲肾上腺素和兴奋性的5-羟色胺调节过程出现紊乱，导致下丘脑过分的分泌促肾上腺皮质激素，使中枢神经系统内的去甲肾上腺素与5-羟色胺水平降低，因此患者认知与情感功能出现障碍，抑郁症状产生，而神经递质的水平可以直接反映卒中后抑郁患者的病情与预后[17-19]。

目前认为BDNF与卒中后抑郁之间的关系较为密切。BDNF是存在于中枢神经系统内，对于神经功能的出现和维持起到重要作用的一种蛋白质因子，也是神经营养因子家族的一员。在人体内BDNF广泛分布在大脑与外周血液中。BDNF具有调控神经元的生存与凋亡，调节细胞迁移与神经突触功能的作用，对于神经元细胞突触的可塑性与神经网络的形成具有重要的影响，特别在抑郁症的发病过程中也扮演了重要的角色。BDNF对于5-羟色胺的神经元生长与再生过程均可以产生较大程度影响，而5-羟色胺等单胺类神经递质在人体内具有广泛的生物学活性，尤其在中枢神经系统内需要参加各类反应，对于人体的睡眠、精神活动、情绪反应过程意义重大。临床研究已经表明了抑郁症患者血清中的BDNF水平会出现明显降低[20-21]，这对于抑郁症的病因研究和治疗方法探讨具有指导意义。

图1 血清BDNF水平、抑郁评分和NIHSS评分对卒中后抑郁的诊断ROC曲线

表3 血清BDNF水平，抑郁评分和NIHSS评分对卒中后抑郁的诊断价值

国外研究结果认为抑郁与脑卒中之间的关系非常复杂，至今其病理生理机制还没有彻底明确。PSD的神经化学物质变化与临床表现同内源性抑郁症非常类似，而外源性的BDNF能够减小局部缺血导致的梗死面积，甚至可以保护半影区的神经元抵抗延迟死亡[22-24]。在近些年以来针对PSD和BDNF的报道在国内已经出现，在动物实验中发现PSD大鼠的海马内BDNF阳性的细胞数量显著降低[25]。另有研究结果显示，患者出现缺血性脑卒中后1天，血清的BDNF含量同卒中后抑郁之间的发病率之间相关，而在脑梗死后6个月左右的血清BDNF水平降低同脑卒中后抑郁的关系也较为密切[26]。

在本研究中选择了一定时间段内在我医院治疗的PSD患者与健康者的数据进行回顾性分析。从2组患者的临床资料对比看，性别、年龄等一般资料数据差异均无统计学意义(P>0.05)，可比性良好。而病例组患者的血清BDNF水平明显低于对照组，其余的病灶体积，抑郁评分和NIHSS评分均高于对照组患者，差异均具有统计学意义(P<0.01)。而且在病例组的不同临床资料比较中，也只有不同的病灶体积、抑郁评分和NIHSS评分的患者之间的血清BDNF水平存在差异。目前研究认为，脑卒中病灶大小和神经功能缺损程度是患者病死率与生活质量的独立影响因素，而PSD与病灶大小和神经功能缺损之间关系密切。

BDNF的存在可以使人体的神经元可塑性增高，并增加乙酰胆碱的酶活性，从而对认知功能进行改善。BDNF主要作用在TrBK受体发挥功效，支持和营养5-羟色胺神经元与多巴胺神经元，促进神经递质的生成与释放，改善功能[27]。在出现脑卒中之后，人体的额颞叶皮质、海马区BDNF和其相应的受体表达程度下降，导致认知与情感障碍加重，因此从研究结果看，随着血清BDNF水平的逐渐下降，患者的抑郁评分与NIHSS评分持续上升，呈负相关。而病灶体积较大说明患者的大脑损伤程度较高，对于神经递质的影响更大，血清BDNF与其呈负相关也是较为合理的结果。

通过诊断价值计算结果可知，血清BDNF水平、抑郁评分、NIHSS评分3种指标对于PSD患者均具有良好的诊断意义，但是也均存在一定的漏诊率与误诊率。结果提示对于PSD的诊断不能由单一的指标完成，需要利用多种指标综合考虑。值得一提的是，抑郁评分尽管在本研究中作为了抑郁分级的标准，但是其并不是对PSD诊断的金标准，只能定义为一个良好的筛查工具，因此在诊断价值计算过程中，将该指标也纳入进来。从四种指标的特性看，量表评分类的数据获取较为容易，但是易出现人为的误差，结果准确性值得商讨，相对而言血清BDNF含量的获取较容易，花费也较少，诊断价值稳定，优势明显。

综上所述，卒中后抑郁患者的血清BDNF含量明显降低，随着患者的病情加重，血清BDNF含量也逐渐下降，血清BDNF含量对卒中后抑郁具有一定的诊断意义，但是具体的作用机制尚需要深入研究。

利益冲突：无

作者贡献声明

林荫：设计论文框架，撰写论文；罗海东：提出研究方向、研究思路；刘向来：设计研究方案、研究流程；张云志：进行文献调研与整理；赖钰：实施研究过程