曲妥珠单抗联合伊立替康+顺铂化疗对Her－2阳性的局部进展期胃癌的疗效及安全性

张念波，刘志娟

胃癌是全球范围内的高发恶性肿瘤之一，我国的胃癌发病率、病死率更是居于所有恶性肿瘤的前列，严重威胁国民健康及生命安全。胃癌并无早期典型症状，诊断难度较大，多数患者进展至中晚期方才确诊，已错过最佳手术切除时间，即使行手术切除，其术后复发转移率也高达40%～60%，而放疗、化疗的效果也均不够理想，预后较差［1］。 研究表明［2-4］，胃癌组织中可见Her-2蛋白的过表达，且其过表达与胃癌患者预后呈正相关；而IP化疗方案在目前宫颈癌、食管癌、小细胞癌及非小细胞癌的临床治疗中应用广泛，疗效较为满意。基于此，该研究旨在探讨单纯IP方案与曲妥珠单抗联合IP方案治疗Her-2阳性局部进展期胃癌患者的疗效和安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月—2016年5月笔者所在医院收治的Her-2阳性进展期胃癌患者86例，该研究经医院伦理委员会批准，所有患者均经病理学或细胞学检测确诊为胃癌晚期，且经检测确定为Her-2阳性。纳入标准：（1）预计生存期≥3个月；（2）KPS 评分＞60 分；（3） 心肝肾等脏器功能正常；（4）签署知情同意书。排除已行手术治疗、合并其他恶性肿瘤、合并自身免疫性疾病及转院等原因无法完成随访者，依照入院顺序将86例患者分为对照组与观察组，每组43例。其中对照组男24例，女 19 例；年龄 47～69 岁，平均（59.43±4.74）岁；分化程度：低分化癌22例，中高分化癌21例；KPS评分61～97 分，平均（75.30±5.96）分。 观察组男 27 例，女16 例；年龄 50～67 岁，平均（60.18±4.59）岁；分化程度：低分化癌20例，中高分化癌23例；KPS评分60～100 分，平均（74.76±6.12）分。 两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法 对照组行IP方案化疗：治疗第1～3天给予注射用顺铂（通化茂祥制药有限公司，国药准字 H22022236，规格：20 mg/支）30 mg/m2静脉滴注；治疗第1天、第8天静脉滴注盐酸伊立替康（海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143127，规格：2 ml：40 mg）60 mg/m2。观察组于 IP 方案基础上在治疗第1天给予曲妥珠单抗（Genentech Inc.注册证号S20060026，规格：440 mg）8 mg/kg，静脉滴注；之后每个治疗周期的第1天静脉注射曲妥珠单抗6 mg/kg。两组均接受相应治疗21 d为一个周期，连续给药6个周期。

1.3 观察指标 （1）肿瘤标志物：治疗1 W前、治疗4个周期时取两组空腹静脉血，以离心半径16 cm、速度3000 r/min处理10 min，采用电化学发光法测定CA199、CA724及CEA水平。（2）近期疗效：参照WHO关于实体肿瘤近期疗效标准［5］，以肿瘤消失时间＞1个月为完全缓解 （CR）；以肿瘤体积缩小＞50%，且持续时间＞1个月为部分缓解（PR）；肿瘤体积缩小≤50%或增大≤25%，持续时间＞1个月为稳定（SD）；出现新病灶或肿瘤体积增大＞25%为进展（PD）。 控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%； 有效率=（CR+PR）/总例数×100%。 （3）远期疗效：进行为期2年的随访，观察患者疾病发展及生存情况，记录中位生存时间及无进展生存时间，其中中位生存时间指接受治疗至死亡时间，无进展生存时间指接受治疗至疾病进展时间。（4）不良反应：观察两组用药期间恶心呕吐、骨髓抑制等发生情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血清肿瘤标志物含量比较 治疗前两组血清肿瘤标志物含量对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组血清肿瘤标志物水平均较治疗前下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

2.2 两组近期疗效比较 观察组总控制率及总有效率均明显优于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表 2。

2.3 两组远期疗效比较 观察组中位生存时间、无进展生存时间均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

2.4 两组不良反应发生情况 两组不良反应主要为Ⅰ、Ⅱ级恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害及手足综合征等，两组间对比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物含量对比（±s）

表1 两组治疗前后血清肿瘤标志物含量对比（±s）

注：与同组治疗前比较，＊P＜0.05。

组别 n CA199（U/ml）CA724（U/ml）CEA（ng/L）治疗前 治疗前 治疗前 治疗后对照组 43 90.15±10.07 55.02±6.24 48.03±2.30 18.96±2.00＊观察组 43 89.56±9.60 53.87±5.75 48.55±2.48 13.61±1.82＊治疗后55.48±6.02＊37.89±4.45＊治疗后37.20±4.46＊24.48±2.95＊

表2 两组近期疗效对比

表3 两组远期疗效对比（±s）

表3 两组远期疗效对比（±s）

组别 n 中位生存时间（月）无进展生存时间（月）对照组 43 9.48±0.93 4.65±0.58观察组 43 12.65±1.52 7.63±0.87

表4 两组不良反应发生情况对比［例（%）］

3 讨论

曲妥珠单抗属人源化单克隆抗体，其对Her-2所介导的生物学功能有较强的拮抗作用，可发挥抑制细胞增殖、诱发细胞凋亡、控制细胞周期发展及减缓肿瘤局部新生血管形成等作用，临床最初将其与常规化疗法案联合以治疗Her-2阳性表达的乳腺癌患者，结果证实其对于抑制乳腺癌的发展及化疗效果的优化有积极作用［6］。

近年来关于分子生物学的研究不断深入，有报道指出曲妥珠单抗抑制癌细胞增殖的机制与降低细胞周期蛋白A、D1及E的表达，从而停滞细胞周期；限制核因子（NF）-κB 的核转位、抑制 Her-2/蛋白酶B/磷脂酰肌醇3-激酶信号通路的激活等有关。有学者认为单一靶向用药的疗效有限，而联合化疗药物又将影响给药顺序和时间，但支持曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2阳性胃癌晚期患者可有效发挥其对Her-2介导生物学效应的抑制作用，胃癌细胞杀伤效果更优这一观点的学者更多［7，8］。该研究结果显示，观察组总控制率为88.37%、总有效率为55.81%，均显著高于对照组的65.12%、32.56%；其中位生存时间、无进展生存时间也显著优于对照组，与李新等［9］报道基本相一致，表明曲妥珠单抗联合化疗的近期疗效更为理想，患者无瘤生存及总生存时间得到延长。血清肿瘤标志物CA199、CA724、CEA等浓度能够有效反应胃癌细胞的活力及胃癌的恶性程度，其中CA199多用于临床筛查胃肠道癌症；CA724则是在胃癌诊断中有较高的灵敏度和特异性的高分子质量糖蛋白；CEA是最早用于诊断恶性肿瘤的标志性抗原分子［10］；该研究中观察组患者血清CA199、CA724、CEA水平显著低于对照组，提示联合用药方案对于杀伤肿瘤细胞从而抑制胃癌进展的效用显著。该研究中两组患者均发生了不同程度的恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损害及手足综合征发生，虽两组对比无显著差异，但两组恶心呕吐的发生率均在90%左右，其一提示如何降低不良反应仍为所应重点关注的问题，其二表明联合用药并未增加不良反应发生概率。

综上所述，曲妥珠单抗联合伊立替康+顺铂化疗能够显著降低Her-2阳性局部进展期胃癌患者血清CA199、CA724及CEA等肿瘤标志物水平，较单一化疗方案可在不增加不良反应的前提下优化近期及远期疗效。但该研究样本来源较为单一、数量较少，安全性与治疗效果仍需大样本、前瞻性研究证实。