前列地尔联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水的临床疗效分析

李志英　李宏韬　雷霞　方正亚

【摘要】 目的：探討前列地尔联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水的临床疗效。方法：选取乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水84例，随机分为对照组和病例组，每组各42例。对照组给予恩替卡韦治疗，病例组给予恩替卡韦和前列地尔治疗。观察两组患者的临床疗效、肝肾功能、血清病毒学及影像学指标变化。结果：病例组的总有效率为95.24%，高于对照组的73.81%，差异有统计学意义（P<0.05）。与同组治疗前比较，治疗后两组患者ALT、AST、TBIL、BUN、Cr、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度显著降低，ALB、双侧肾动脉内径、肾血流量显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，病例组与对照组比较，ALT、AST、TBIL、PTA、BUN、Cr、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度显著降低，ALB、双侧肾动脉内径、肾血流量显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。病例组与对照组比较，HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率和HBsAg转阴率明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：前列地尔联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水临床疗效显著，可以改善微循环、肾脏血流动力学障碍，具有一定的临床推广应用价值。

【关键词】 前列地尔 恩替卡韦 乙型肝炎肝硬化 难治性腹水

Clinical Efficacy of Alprostadil Combined with Entecavir in the Treatment of Refractory Ascites in Patients with Decompensated Hepatitis B Cirrhosis/LI Zhiying， LI Hongtao， LEI Xia， FANG Zhengya. //Medical Innovation of China，2019， 16（28）： 00-010

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of alprostadil combined with Entecavir in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis complicated with refractory ascites. Method： A total of 84 patients with decompensated hepatitis B cirrhosis complicated with refractory ascites were selected. The patients were randomly divided into control group and case group， 42 cases in each group. The control group was treated with Entecavir， while the case group was treated with Entecavir and Prostaglandin.The changes of clinical efficacy， liver function， renal hemodynamics， virology and imaging were observed before and after treatment in the two groups. Result： The total effective rate of the case group was 95.24%， which was higher than 73.81% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with the same group before treatment， the ALT， AST， TBIL， BUN， Cr， the diameter of portal vein， splenic vein and spleen thickness in the two groups decreased significantly after treatment， while the diameter of ALB， bilateral renal artery and renal blood flow increased significantly， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， compared with the control group， ALT， AST， TBIL， PTA， BUN， Cr， portal vein diameter， splenic vein diameter and spleen thickness decreased significantly， while ALB， bilateral renal artery diameter and renal blood flow increased significantly， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group， the negative rates of HBV DNA， HBeAg and HBsAg were significantly higher in the case group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Alprostadil combined with Entecavir in the treatment of patients with decompensated hepatitis B cirrhosis complicated with refractory ascites has significant clinical efficacy， it can improve microcirculation， renal hemodynamic disorders， has a certain clinical application value.

[Key words] Alprostadil Entecavir Hepatitis B cirrhosis Refractory ascites

First-authors address： Affiliated Hospital of Jiujiang University， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.28.002

肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段，我国是HBV感染的高发流行区，约有1/10的人口感染过HBV，并且随着时间进展至失代偿期。研究显示，3/4以上的失代偿期肝硬化患者会有腹水形成，将近5%～10%的腹水患者对常规治疗无效甚至腹水加重，称为难治性腹水[1]。前列地尔是一种血管活性药物，具有扩张血管、改善微循环的作用。本研究拟在探讨前列地尔联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水的临床疗效，取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年3月-2019年3月于九江学院附属医院住院的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水84例作为研究对象。采用随机数字表法分为对照组与病例组，每组各42例。纳入标准：（1）符合2015年慢性乙型肝炎防治指南诊断标准[3];（2）失代偿期肝硬化难治性腹水的诊断符合内科学八版教材诊断标准[4]。排除标准：（1）丙型肝炎、酒精性肝病等洽谈肝脏疾病;（2）心脏、肾脏等严重器质性疾病;（3）3个月内接受过治疗的患者。本研究经过九江學院附属医院伦理委员会批准，所有患者均签订知情同意书。

1.2 方法 所有患者均进行常规保肝等对症治疗，对照组给予口服恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20100018）

0.5 mg/片，1片，1次/d。病例组给予恩替卡韦和注射用前列地尔干乳剂（优帝尔，重庆药友制药有限责任公司生产，国药准字H20100047）5 μg/支，10 μg加入到100 mL生理盐水中，静脉滴注，1次/d。两组患者的治疗时间均为4周。

1.3 观察指标 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）和总胆红素（TBIL）;肾脏血流动力学指标：左右双侧肾动脉内径、肾血流量（π×双侧肾动脉内径平均值×2×时间速度积分×心率）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）;影像学指标：门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等;病毒学指标：HBV DNA转阴率、HBsAg转阴率、HBeAg转阴率。

1.4 临床疗效级判断标准 依据2012年《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》，判断其临床疗效[5]，分为显效、有效和无效。（1）显效：24 h尿量≥1 000 mL，B超检测腹水消失或少量;（2）有效：24 h尿量600～1 000 mL，B超检测膀胱直肠限凹液性暗区厚度减少50%左右;（3）无效：24 h尿量<600 mL，B超检测腹水量不减少甚至增多。总有效=显效+有效。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组中男28例，女14例，平均年龄（59.15±13.52）岁。病例组中男31例，女11例，平均年龄（58.73±12.46）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 病例组的总有效率为95.24%高于对照组的73.81%，两组比较差异有统计学意义（字2=7.372，P=0.007），见表1。

2.3 两组治疗前后肝功能比较 与治疗前比较，两组两组患者ALT、AST、TBIL明显降下降，ALB明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;病例组与对照组比较，ALT、AST、TBIL明显降下降，ALB明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 肾脏血流动力学参数比较 与治疗前比较，两组患者BUN、Cr明显下降，双侧肾动脉内径、肾血流量明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）;病例组与对照组比较，BUN、Cr明显下降，双侧肾动脉内径、肾血流量明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组患者治疗前后肝脾影像学指标水平比较 与治疗前比较，两组治疗后患者门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）;病例组与对照组比较，门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组患者治疗后抗病毒相关指标水平比较 病例组与对照组比较，HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率和HBsAg转阴率明显升高，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

3 讨论

腹水是失代偿期肝硬化患者常见的并发症，临床将近5%～10%的腹水患者对常规治疗无效甚至腹水加重。目前其发病机制主要考虑与肝纤维化和门静脉高压有关。HBV感染可引起肝纤维化，使得肝细胞发生变性、坏死，导致肝血流瘀滞，胶原沉积于肝小静脉，纤维结合蛋白沉积于肝窦内皮等部位，最终引起门静脉高压[6]。故在治疗肝硬化的同时，有效改善肾脏血流动力学障碍，改善微循环，保护肝细胞膜的完整性可有效预防或减少肝硬化腹水的发生[7-8]。

恩替卡韦因具有起效快、变异率低等优点，是临床上最常用抗病毒药物[9]。能够转变为三磷酸核苷类似物，特异性抑制HBV DNA聚合酶的反转录酶活性，最终抑制HBV复制[10-11]。前列地尔是一种血管活性药物，具有扩张血管、改善微循环、降低血管阻力的作用。目前研究表明，前列地尔可以通过以下方式调节腹水：（1）减少氧自由基产生，提高肝细胞内cAMP水平，调节肝脏物质代谢，促进肝细胞DNA合成，加速肝细胞再生[12-13]。（2）改善肾脏的血液循环：抑制内皮素释放，解除肾血管痉挛，降低血黏度，从而改善肾小球高灌注、高滤过状态，增加肾血流量，降低对阻力指数的抵抗[14-15]。（3）再者可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，减少水钠潴留;通过增加抗利尿激素水平效能，降低血清肿瘤坏死因子活性，保护肝肾功能，从而加速腹水消退[16]。

本研究结果显示，病例组的总有效率为95.24%，高于对照组的73.81%，差异有统计学意义（P<0.05）。与同组治疗前比较，治疗后两组患者ALT、AST、TBIL、BUN、Cr、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度显著降低，ALB、双侧肾动脉内径、肾血流量显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，病例组与对照组比较，ALT、AST、TBIL、PTA、BUN、Cr、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度显著降低，ALB、双侧肾动脉内径、肾血流量显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。病例组与对照组比较，HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率和HBsAg转阴率明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），表明前列地尔联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水临床疗效显著，可明显改善肝硬化患者肝功能和肾功能，延缓肝硬化病情进展。

综上所述，前列地尔联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者并发难治性腹水临床疗效显著，可以改善微循环、肾脏血流动力学障碍，具有一定的临床推广应用价值。

参考文献

[1]徐小元，丁惠国，李文刚，等.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（2017，北京）[J/OL].中华胃肠内镜电子杂志，2018，5（1）：6-22.

[2]刘斌，张国顺，杨美荣，等.肝硬化并发食管胃底静脉曲张破裂出血与门静脉血栓形成的危险因素[J].世界华人消化杂志，2016，24（18）：2892-2897.

[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905.

[4]葛均波，徐永健.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2014：419-423.

[5]中华中医药学会脾胃病分会.肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见（2011年，海南）[J].中国中西医结合杂志，2012，32（12）：1693-1696.

[6]龚诗，苏海飞，苏雪梅，等.复方丹参片联合核苷类抗病毒药物对乙型肝炎肝硬化患者纤维化指标及网织红细胞参数的影响研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（15）：3370-3372.

[7]熊灿，刘琦，雷静静，等.血清降钙素原和C反应蛋白水平在肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎诊断中的意义[J].中国普外基础与临床杂志，2017，14（2）：98-101.

[8]袁刚，胡爱荣，胡耀仁，等.恩替卡韦和阿德福韦酯治疗代偿期乙肝肝硬化临床疗效及远期预后[J].中国临床药理学与治疗学，2018，23（2）：170-174.

[9]蔡敏，周慧，劉娜，等.拉米夫定联合阿德福韦酯对比恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效与安全性的Meta分析[J].中国药房，2016，27（27）：3814-3817.

[10]陈邦涛，冯旭娇，宋少娟，等.恩替卡韦与拉米夫定联合阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者48周疗效Meta分析[J].实用肝脏病杂志，2016，19（3）：305-309.

[11]任亚青.恩替卡韦联合前列地尔治疗乙型肝炎肝硬化腹水的疗效[J].实用中西医结合临床，2017，5（10）：15-16.

[12]刘德孔，沈家豪，凌月成.奥曲肽联合前列地尔治疗肝硬化合并肝肾综合征疗效及对患者肝肾功能影响[J].浙江中西医结合杂志，2017，27（6）：487-489.

[13]姬会春，张振江，朱芳，等.前列地尔联合恩替卡韦治疗合并腹水的乙型肝炎肝衰竭效果观察[J].临床肝胆病杂志，2016，32（11）：2151-2154.

[14]蒙冠龙，陶雪娥，覃冠.特利加压素联合前列地尔对肝硬化顽固性腹水患者肝功能和肾功能的影响[J/OL].中国肝脏病杂志：电子版，2016，8（4）：44-47.

[15]李慧丽，卢雪峰，李娜.恩替卡韦联合前列地尔治疗乙型肝炎肝硬化腹水的效果观察[J].临床肝胆病杂志，2016，26（2）：292-295.

[16]王昊，靳永强.前列地尔联合特利加压素治疗肝硬化合并难治性肝腹水的临床效果[J].四川医学，2018，39（1）：47-51.

（收稿日期：2019-06-26） （本文编辑：周亚杰）