糖尿病离治愈还有多远

刘诗璇　赵维纲

随着科学技术的逐步推进，安全有效的降糖药物不断涌现，糖尿病患者的生活质量已得到极大的改善。但是，这些药物只是控制血糖等代谢异常指标，从而预防和延缓并发症，还不能从根本上治疗糖尿病。

迄今为止，糖尿病仍被认为是不可治愈的疾病。因此，实现糖尿病的彻底治愈一直是患者和医疗工作者的希冀，也必会成为近年内分泌领域研究的热点。目前已有多种途径进行这方面的尝试与研究，包括代谢/减重手术、胰岛细胞移植、干细胞治疗、人工胰腺等治疗手段。虽然这些治疗的疗效及风险仍需进一步评估，但为未来糖尿病的治愈提供了希望。

代谢/减重手术

随着生活水平的提高，肥胖已经成为日益严重的公共卫生问题。同时，肥胖也是2型糖尿病发生、发展的重要危险因素。尽管通过如控制饮食、加强运动、药物治疗能在短期内减轻体重，并改善肥胖的2型糖尿病患者的血糖水平，但对大部分患者而言，这些措施对体重的长期控制并不理想，常有反弹。

20世纪80年代，代谢/减重手术被引入临床后，对恶性肥胖的减重非常有效。更可喜的是，已有大量临床研究证明其在改善或完全缓解2型糖尿病患者的代谢异常方面有重要作用。它能否治愈糖尿病？其治疗机制是什么？这些问题已经成为热点。

2004年，一篇发表于《美国医学会杂志》的荟萃分析，纳入了136个代谢/减重手术方面的研究，共涉及22094名患者。结果显示，所有患者术后体重平均下降39.7千克，糖尿病完全缓解率高达76.8%，所有结果均具有显著的统计学意义。目前国内外的相关指南已将代谢/减重手术纳入糖尿病的治疗方法之一。

2009年的一项荟萃分析探究了代谢/减重手术对2型糖尿病的影响，研究纳入了135246名患者，结果发现，平均体重减轻38.5千克或55.9%的超重体重，且体重下降与2型糖尿病病情78.1%的完全缓解、86.6%的改善相关。

2017年的一项荟萃分析探讨了代谢/减重手术对2型糖尿病代谢指标的长期影响，共纳入10篇文献的研究，其中每名患者的术后随访时间均在5年～15年。结果发现，手术可显著增加糖尿病的缓解率，减少糖尿病微血管和大血管并发症的发生。关于代谢/减重手术对代谢益处的机制，除了体重减轻，目前认为与肠促胰岛素信号的改变并最终引起葡萄糖代谢和胰岛素作用的长期变化相关。

正是由于这一系列证据，目前国内外的相关指南已将代谢/减重手术纳入糖尿病的治疗方法之一。2019年美国糖尿病协会推荐：对于BMI>35kg/m²的糖尿病患者，不能通过合理的非手术方法实现持久的体重减轻和合并症治疗的患者，推荐减重手术（证据为A级）。2017年中国糖尿病防治指南推荐：肥胖的成人2型糖尿病患者尽量通过生活方式及药物治疗，血糖仍然控制不佳者，可行代谢手术治疗（证据为B级），推荐腹腔镜手术，包括袖状胃切除术、胃旁路术、可调节胃束带术、胆胰旁路术。

尽管有诸多益处，但手术仍存在一定的风险及副作用。据报道，35%～50%的代谢手术在最初糖尿病缓解后复发，这种暂时缓解的分界点尚不明确。另一方面。分析显示，代谢/减重手术的致死率在0.1%～0.5%，深静脉血栓形成和肺栓塞是手术引起死亡的主要原因。术后并发症还包括出血、吻合口瘘、消化道梗阻、溃疡等;远期并发症包括营养缺乏、胆石症、内疝形成等;且部分手术术式会加重胃食管反流病的病情。

胰岛细胞替代治疗

既然1型糖尿病是胰岛细胞的凋亡和胰岛素的绝对缺乏，器官和细胞的移植与再生显然是根本的治疗途径。事实上，20世纪70年代就已提出通过移植胰岛细胞，改善胰岛素分泌以治疗1型糖尿病。目前临床上，对于胰腺良性疾病需行全胰或次全胰手术切除的患者，可用自体胰岛细胞移植从而预防或改善术后糖尿病。对于1型糖尿病或胰岛素缺乏型胰源性糖尿病患者，可用同种异体胰岛细胞移植，从而维持血糖稳定。

无论是因为自身免疫还是手术切除引起的胰腺β细胞缺乏，胰岛细胞移植均是重建葡萄糖稳态的理想方法。在大多数胰岛细胞自体移植的临床研究中，随访的中位时间为两年，大约1/3的患者实现了不依赖胰岛素，1/3的患者仅需接受长效胰岛素治疗，另外1/3的患者仍需接受胰岛素强化治疗。

目前来看，开发可供移植的胰岛细胞的替代来源，无论是自体、同种或异种组织，是胰岛细胞移植广泛应用于临床的前提和瓶颈。除了可选择的胰岛细胞来源有限，胰岛细胞移植仍有其他难以克服的问题，包括宿主对移植的胰岛组织的即刻自身免疫反应，终生的免疫抑制治疗，随时间失去完全的胰岛素非依赖及移植部位的局限性等。

鉴于胰岛细胞移植的诸多限制因素，在体外诱导分化出可分泌胰岛素的细胞的成体或组织干细胞，成为人们寻找胰岛β细胞替代物的新资源。干细胞作为一类有多向分化潜能的细胞，不仅可保持不断的自我增殖能力，也可在适当条件下分化为特定的组织细胞。目前可被利用的干细胞包括胚胎干细胞、骨髓干细胞、脐血干细胞、胰腺干细胞、肝脏干细胞、间充质干细胞等。

2009年发表于《美国医学会杂志》的研究纳入了23名新诊断的1型糖尿病患者，在他们进行骨髓造血干细胞移植后，进行了平均29.8周的随访，结果发现大多数患者摆脱了对胰岛素的依赖。此外，越来越多的研究发现，间充质干细胞与胰岛细胞共移植，可通过调节免疫细胞的平衡，逆转胰岛自身免疫反应，促进胰腺β细胞再生，分泌大量营养因子等机制改善胰岛微环境及功能。这已经成为目前干细胞治疗糖尿病领域的研究热点。

但是，干细胞治疗糖尿病仍处在研究阶段，如何减少免疫排斥反应，减少干细胞的致瘤性，如何确定移植群体及建立规范的操作方案，都是后续研究需要解決的问题。

人工胰腺/闭环胰岛素输注系统

人工胰腺是指采用电子机械的方法来替代胰腺内分泌的功能，工作模式包括：（1）暂停胰岛素输注模式及夜间模式。（2）日间闭环模式，即完全闭环模式。（3）双激素模式：实现了胰岛素与胰高血糖素的双分泌，在降糖的同时能够预防或治疗低血糖症，但其有效性及安全性仍需进一步探索。

2010年，Kovatchev等人公布的国际多中心的研究显示，闭环胰岛素输注系统的应用，明显改善了低血糖、增加了血糖达标时间。2014年，Elleri等在1型糖尿病的儿童中进行了3年～6年的夜间闭环胰岛素输注系统的治疗研究，发现闭环系统可以减少夜间低血糖和血糖波动，实现良好的血糖控制。2015年，Thabit等对1型糖尿病患者进行了12周的人工胰腺治疗研究，发现与传感器增强型胰岛素泵相比，使用人工胰腺的患者血糖控制得到改善，这无疑给糖尿病患者带来了令人振奋的消息。

人工胰腺虽然有很明显的优点，但是，因其无法提前预知进餐时间，因此无法自动调控进餐早期的血糖高峰，目前距离可以实现全自动、多激素的血糖调控系统，还有一定距离。

（编辑 余运西）