小细胞肺癌诊断因素与全身骨显像骨转移之间的关系

曹仲年 耿建华 魏正茂 洪 浩 李玉焕 关志梅 邹作伟

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌属于未分化癌，其发病特点是病变进展快，恶性程度高，致死率高，但发病隐匿，不易察觉，与肺癌总的发病特点类似，待有症状就诊时多属晚期，并发多脏器转移，其中包括骨骼转移，失去最佳的治疗机会，同时出现骨痛、神经压迫、病理性骨折等症状，致使患者的生存质量严重下降，而骨转移的发生与小细胞肺癌的生理病理特点有关[1]。本研究旨在探讨小细胞肺癌诊断因素与全身骨显像骨转移之间的内在关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年6月至2017年6月在中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院确诊的189例小细胞肺癌患者，回顾性分析患者的全身骨显像和小细胞肺癌的诊断因素。189例小细胞肺癌患者中骨转移50例，其中男性40例，年龄34～71岁，平均年龄(52.5±6)岁；女性10例，年龄35～74岁，平均年龄(54.5±3)岁。未发生骨转移139例，其中男性104例，年龄38～79岁，平均年龄(58.5岁±6)岁；女性35例，年龄36～75岁，平均年龄(55.5±5)岁。小细胞肺癌诊断因素包括糖类抗原(carbohydrate antigen，CA125)、神经元特异性烯醇化酶(nerve specific enolase，NSE)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、胃泌素释放肽前体(Pro-Gastrin-Releasing Peptide，ProGRP)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)以及肺门淋巴节等。所有患者在被确诊为小细胞肺癌后，均行全身骨显像检查。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①经病理确诊的小细胞肺癌患者；②无其他恶性肿瘤病史；③所用诊断信息如CA125、NSE、CEA、ProGRP、ALP及肺门淋巴节等均是初诊或与骨显像检查时间相近的数据。

(2)排除标准：①小细胞肺癌患者中数据不全者；②严重肝肾功能障碍者；③患有其他恶性肿瘤者。

1.3 仪器与试剂

采用Symbia T单光子发射型电子计算机断层扫描仪(single-photon emission computed tomography，SPECT)(德国Siemens公司)和MillenniumTMVG SPECT/CT(美国GE公司)；骨显像药物锝99-亚甲基二膦酸盐(99Tcm-MDP)由原子高科股份有限公司(401所)和北京森科公司提供。

1.4 研究方法

1.4.1 SPECT全身骨显像

采用SPECT/CT和MillenniumTMVG SPECT/CT，配置低能高分辨准直器，能峰140，窗宽20%，矩阵1024×256。骨显像药物99Tcm-MDP剂量为15～20 mCi(1 Ci=3.7×1010Bq)，嘱患者注射药物后饮水500～1000 ml，注射3 h后行全身骨显像，结果由有经验的核医学医师审阅。

1.4.2 肿瘤标志物检测

CA125、NSE、CEA、ProGRP以及ALP的测定。患者血样均为清晨空腹静脉血样，CA125、NSE、CEA及ProGRP采用全自动免疫电化学发光分析仪进行检测，ALP采用罗氏酶法检测。

1.5 观察与评价指标

(1)骨转移诊断标准：①图像中局部有放射性浓聚，高于健侧或临近组织，且排除外伤、骨折、炎症、退化等假阳性病变；②≥3处出现放射性浓聚灶为多发骨转移；③1～2处出现浓聚灶再结合MR确诊后，可判定为骨转移；④有放射性浓聚的单发病灶，CT或MR未确定者，可判断为可疑或退化，并按时复查；⑤CT或MR确诊骨质破坏而SPECT未出现，为阴性。CT、MR由放射科医师做出诊断。

(2)CA125、NSE、CEA、ProGRP以及ALP均不符合正态分布，且骨显像结果为骨未转移和骨转移两个类别，肺门淋巴节分为转移和未转移两个类别。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0的单因素Pearson卡方分析法和Logistic二分类回归分析软件处理数据，由于肺门淋巴节分为转移和未转移，且CA125、NSE、CEA、ProGRP及ALP均不符合正态分布，骨显像结果为骨未转移和骨转移两个类别，因此，对二分类变量和计量数据采用Pearson卡方检验法，获得初步的结果，然后利用二分类logistic回归分析法分析CA125、NSE、CEA、ProGRP、ALP以及肺门淋巴节转移与骨显像是否转移之间的关系，用比值比(odds ratio，OR)表示，以P＜0.05为差异具有统计学意义，当OR值＞1，是骨转移的危险因素；OR=1，与骨转移无关；OR＜1是一个保护性因素，即该因素暴露时少骨转移发生。

2 结果

2.1 单因素Pearson卡方分析结果

CEA、肺门淋巴节与骨转移无关，差异无统计学意义(x2=1.101，x2=0.742；P＞0.05)；CA125、NSE、ProGRP及ALP均与骨转移有关，差异有统计学意义(x2=7.691，x2=5.439，x2=8.891，x2=10.030；P＜0.05)。

2.2 二分类Logistic回归分析结果

NSE、ALP及肺门淋巴节与骨转移相关(OR=1.010，OR=1.013，OR=3.482；P＜0.05)，OR均＞1是骨转移的危险因素；CA125和ProGRP，虽然OR=1.000，OR=1.000；P＜0.05，但OR=1，表明与骨转移无关；CEA为OR＜1，不是骨转移的危险因素(OR=0.980，P=0.000)。

3 讨论

肺癌是原发性肺癌的简称，是我国常见的恶性肿瘤之一，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌[1-2]。由于小细胞肺癌的生理病理特点分化程度低，恶性程度高，病变进展快，易广泛转移到其他脏器，包括骨骼，这与肺癌总的发病特点类似。由于胞浆内含有神经内分泌颗粒，因此小细胞肺癌细胞具有神经内分泌功能，瘤细胞对NSE、CGA及CgA等呈阳性反应，可用其对小细胞肺癌做出较特异的诊断。

NSE被发现在与神经内分泌组织起源有关的肿瘤中，特别是在小细胞肺癌中有过量的NSE表达，导致血清中NSE明显上升，可对小细胞肺癌做出较特异的诊断，并对分期和预后有一定的作用[3-4]。单因素Pearson卡方分析P=0.020和二分类Logistic回归分析显示P=0.00，且OR=1.010＞1，表明是骨转移的危险因素。

ALP主要存在于人体肝脏、骨骼、肠和胎盘等组织经肝脏向胆外排出的一种酶，主要用于骨骼、肝胆系统疾病的诊断和鉴别诊断，因此对骨骼疾病如佝偻病、软骨病、骨恶性肿瘤、恶性肿瘤骨转移瘤等可迅速做出诊断。小细胞肺癌是一种恶性程度高，病变进展快，易发生骨骼转移的癌症，当骨骼受侵形成转移灶时，导致ALP升高，与梁树君等[5]研究相似。单因素Pearson卡方分析P=0.007和二分类Logistic回归分析显示P=0.000，且OR=1.013＞1，表明为骨转移的危险因素，这在多篇文献中均有论述[6-7]。

GRP的前体ProGRP是小细胞肺癌敏感和特意的标志物，同时还可用于病情监测和疗效判断[8-9]。本研究结果显示，经Logistic分析ProGRP的P=0.000，OR=1.000，与骨转移无关，但单因素分析P=0.003，表明与骨转移有关，是骨转移的危险因素，但在众多文献中少有论述。

CA125是一种糖蛋白，广泛存在于间皮细胞组织中，是很重要的卵巢癌相关抗原，因此 CA125是重要的卵巢癌肿瘤标志物。此外，还可用于肺癌、胰腺癌等的诊断，特别是对肺腺癌的诊断、转归和预后有重要价值，对小细胞肺癌的诊断作用有限[10-11]。在单因素分析中P=0.006，与骨转移有关，但在二分类中OR=1.000，表明与小细胞肺癌骨转移无关。

肺门淋巴节。癌症的转移包括血道转移、淋巴道转移以及局部侵袭。肺癌细胞经支气管和肺血管周围的淋巴管，先侵入邻近的肺段或肺叶支气管周围的淋巴结，然后根据肺癌所在部位，到达肺门或气管隆凸下淋巴结，再侵入纵隔和气管旁淋巴结。本研究中肺门淋巴节未转移41例，这41例患者中出现骨转移13例；而肺门淋巴节转移的148例中骨转移者37例，约为前者骨转移的3倍。单因素分析P=0.389＞0.05，与骨转移无关，二分类分析P=0.000，OR=3.483，表明是骨转移的危险因素，但在文献中较少论述。

CEA是肠癌的诊断标志物，也是多种癌症的诊断标志物，特别是对肺腺癌的诊断价值较高，且CEA的升高还与脑转移有关，但CEA不是诊断小细胞肺癌的特异性标志物，因此对小细胞肺癌的诊断作用有限[3，9，12-13]。单因素分析和二分类分析，均表明不是骨转移的危险因素。

经上述分析，NSE、ALP是骨转移的危险因素；ProGRP、肺门淋巴节也与骨转移有关；CA125与小细胞肺癌骨转移无关，CEA不是小细胞肺癌骨转移的危险因素。