含天然胶乳医疗器械产品的过敏风险管控策略

任 英 许 耘*

天然胶乳是一种黏稠的乳白色液体，是橡胶粒子在近中性介质中的乳状水分散体，一般取自巴西橡胶树。天然橡胶由天然胶乳制成，为干燥状态，其材料具有良好的隔离性、强度高、柔韧性强和舒适度高等特性，是医疗器械领域重要的材料。但是，因天然胶乳引发的过敏问题已受到全球的关注。本研究为控制含天然胶乳医疗器械产品的过敏风险，探讨含天然胶乳医疗器械产品的过敏风险管控策略。

1 美国含天然胶乳医疗器械产品监管措施

1.1 不良事件收集与研究

1989年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)收到与天然胶乳过敏相关的严重过敏反应，甚至死亡的不良事件报告，该事件与由天然胶乳制成的钡餐导管末端有关。FDA于1991年向医疗卫生机构发出警告，强烈建议各机构收集并报告与天然胶乳医疗器械相关的不良事件[1]。有关天然胶乳手套的不良事件表明，不仅患者会发生过敏反应，使用手套的医护人员也存在过敏风险[2-3]。

1.2 产品说明书与标签要求

为降低天然胶乳产品引发的过敏风险，1998年FDA将含天然胶乳产品的说明书和标签要求写入《美国联邦法典》第21篇第801部分的437节(21 CFR Part 801.437)中[4]。不论产品是否直接与人体接触，也不论产品本身或产品的包装使用天然胶乳为原材料，都应在医疗器械产品说明书和标签进行说明。一般而言，天然胶乳产品通过浸渍工艺实现，原料为天然胶乳乳液(natural rubber latex，NRL)；天然橡胶产品通过塑模挤出工艺实现，原料为干燥的天然橡胶(dry natural rubber，DNR)。尽管两种工艺使用的材料中均含有相同的天然胶乳蛋白，但研究表明DNR产品含有的水溶性蛋白量低于NRL产品。因此，FDA对二者的标识分别进行要求：DNR产品需标识“本产品含有干态天然橡胶”；NRL产品需要标识“警告：本产品含有天然胶乳，可能导致过敏反应”。标识上的警示信息能提醒对天然胶乳过敏的人群远离致敏原，或选择其他不含天然胶乳的医疗器械产品。FDA同时指出，不得在标识中注明“低敏感性”，因这种标识会对使用者造成误导。这里所指标识包括产品内外包装、说明书和标签等。

1.3 产品生产质量管理规范

美国FDA研究表明，天然胶乳中的多种蛋白会激活胶乳敏感个体的抗体。1991年，FDA建议生产企业在生产工艺中增加去除水溶性蛋白工序，如浸出和洗涤等。1997年，FDA在《美国联邦法典》第21篇第820部分的70节h小节[21 CFR Part 820.70(h)]中对移除加工过程中的异物进行规范。由于天然胶乳蛋白不能提高终产品性能，FDA将天然胶乳蛋白界定为异物。

1.4 重新界定医用橡胶手套分类并编写指导原则

由于医用橡胶手套使用范围广，不良事件高发，美国FDA将其管理类别从Ⅰ类升级到Ⅱ类，作为特殊监管医疗器械。FDA制定的医用手套指导原则中建议可浸出蛋白含量＜1200 μg/只，但是，这一数值的指定依据是生产企业对此类产品的加工技术，并未能保证低于这一数值就可完全消除产品的过敏性风险。为更好地对可溶出蛋白进行控制，FDA参与制定了标准检测方法，即修正的Lowry方法(ASTM D5712)。

2 欧盟含天然胶乳医疗器械产品监管措施

2.1 科学评估

1998年，欧盟委员会决定对胶乳引发的不良反应进行评估，组建了包括欧盟政府、生产企业和其他相关人士在内的项目组，提出需进行科学评估的与天然胶乳医疗器械相关的问题[5]。1999年，药品和医疗器械科学委员会(Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices，SCMPMD)收到项目组提出的问题，并于2000年公布调研报告。报告指出，降低产品中的蛋白含量有助于减少过敏反应，但仍无法确认引发过敏反应的最低限量，建议制造商明确产品原材料的组成成分，并寻找可代替天然胶乳的新材料。

2.2 编写指导原则

2004年，欧盟发布天然胶乳医疗器械产品指导原则，目的是尽量降低致敏原蛋白含量，并对剩余风险进行提示。目前，欧盟对所有含天然胶乳的医疗器械产品，上市前的技术文件和标识信息要求：申报产品中含有天然胶乳时，应提交的技术文件包括生产工艺流程、致敏原种类和含量以及应说明如何进行工艺控制，确保致敏原含量已被降到最低。欧盟提出降低天然胶乳中的蛋白含量有助于减轻过敏反应，但应区别对待尚未对胶乳过敏的人群和已对胶乳过敏人群。欧盟将修正Lowry法(ASTM D5712)和氨基酸分析法，均列为测定总提取蛋白的标准方法，但这两种方法无法区分致敏蛋白和非致敏蛋白。对此，欧盟提出基于人IgE抗体特异性识别的免疫分析法，同时接受其他科学合理的检测方法。

鉴于胶乳产品的过敏风险不能被有效控制，应在标识中对剩余风险进行说明，即初级包装上应标识“本品含有天然胶乳”，并警示本品可能引发胶乳过敏患者过敏反应；若产品制造和加工过程中可能引入天然胶乳，应标注“本品可能含有天然胶乳”。低过敏源性、非致敏性或低蛋白含量以及未检测到致敏原说法被禁止。

3 我国含天然胶乳医疗器械产品监管措施

天然胶乳有引发过敏反应的可能，有必要对相应的风险进行控制。针对具体产品，我国颁布相应的国家标准和行业标准，发布了指导原则文件。

国家标准《天然胶乳橡胶避孕套技术要求和试验方法》(GB 7544-2009)要求，在包装上注明“避孕套由天然胶乳制造”。2011年发布的《天然胶乳橡胶避孕套产品注册技术审查指导原则》要求，在产品说明书、标签和包装标志上注明“本产品由天然胶乳制造，可能会引起过敏反应”。此外，该指导原则还要求，应从风险分析方法和风险分析清单两方面说明，但未针对天然胶乳中蛋白等杂质含量提出具体要求。

医用橡胶外科手套产品。国家标准《一次性使用灭菌橡胶外科手套》(GB 7543-2006/ISO 10282：2002)、《一次性使用医用橡胶检查手套》(GB 10213-2006/ISO 11193：2002)和《一次性使用非灭菌橡胶外科手套》(GB 24787-2009)均要求在包装上注明“由可能引起过敏反应的天然橡胶胶乳制造”的字样或类似的字样。国家标准《医用手套表面残留粉末、水抽提蛋白质限量》(GB 24788-2009)要求，“由天然橡胶胶乳制造的医用手套水抽提蛋白质含量不大于200 μg/dm2”，引用的方法为国家标准《天然胶乳医用手套水抽提蛋白质的测定改进Lowry法》(GB/T 21870-2008/ISO 12243：2003)。目前正在征求意见阶段的《医用手套产品注册技术审查指导原则(征求意见稿)》中要求，在产品性能研究中考虑蛋白质限量，关注的产品主要风险包括胶乳的可溶性蛋白和加工助剂残留等。

其他医疗器械产品也可能由胶乳或橡胶加工而成，但现行有效的产品标准中未见对胶乳过敏风险的控制限量要求，也未在产品标准中对相关风险进行提示，如《一次性使用注射器用活塞》(YY/T 0243-2016)和《子宫托》(YY/T 1568-2017)。

4 含天然胶乳医疗器械产品过敏风险控制

我国现有法规体系下，第一、二和三类医疗器械和药械组合产品均可以天然胶乳为原材料[6-8]。如非无菌医用橡胶检查手套作为第一类医疗器械管理；橡胶导尿管和天然胶乳橡胶避孕套作为第二类医疗器械管理；无菌注射器(其中的组件活塞一般采用天然橡胶制成)及由发泡橡胶制成的长期植入妇科治疗托作为第三类医疗器械管理；含治疗作用的药物型天然胶乳橡胶避孕套作为药械组合产品管理。目前，含天然胶乳医疗器械种类多样、风险等级和致敏原暴露情况存在较大差异，给产品监管带来不便。因此，结合监管现状，应从以下3方面降低此类产品的过敏风险。

4.1 加强标准修订

我国含天然胶乳医疗器械产品监管现有的部分标准修订年份较早，无法满足现行技术要求。因此，亟需致敏原浸提及检测方法的通用标准，特别是区分致敏原和非致敏原的标准检测方法；相关产品行业标准中也宜考虑增加溶出蛋白和加工助剂残留等指标要求，降低最终产品过敏风险。

4.2 制定相关指导原则

指导原则作为强制性法规的补充，可对以天然胶乳为原材料的医疗器械产品提出推荐性的建议要求，有利于企业及监管部门统一对法规的认识及此类产品的审评尺度。

天然胶乳材料在上市前审评中应综合考虑以下内容：①产品的管理类别；②产品的原材料状态(固态橡胶的过敏风险低于液态胶乳)；③适用范围，包括使用部位(如完整表皮接触的医用手套内表面、皮肤或黏膜直接接触的导尿管和避孕套，以及开放手术中医护人员使用的医用手套外表面直接接触组织或血管等)、使用人群(如医护人员和患者)及暴露时间(如是否长期植入及累计接触时间)等因素；④外源性物质对产品的影响，外源性物质可增加产品的过敏风险，如注射器用活塞在不同药物环境和不同时间条件下可沥滤物有差异，天然胶乳避孕套与添加的润滑剂和增香剂的相容性；⑤生产工艺，建议在生产加工过程中增加洗涤工艺及表面涂层等方法降低致敏原暴露风险，关注加工过程中是否使用含天然胶乳材质的反应容器、添加剂、加工助剂及包装材料等，关注灭菌过程与产品的适应性[9]；⑥致敏原种类和含量，国际免疫学会联合会(International Union of Immunological Societies，IUIS)已将13种胶乳蛋白质识别为致敏原，即Hevb 1到Hevb 13，但产品的化学残留及可浸提物等也可能引发过敏风险，建议综合考虑[10]；⑦杂质限量，应在“产品技术要求”中规定可溶性蛋白限量、化学杂质限量及加工助剂残留等指标；⑧产品有效期和储存条件，宜关注高温和潮湿环境对产品的影响，关注加速老化条件与产品储存条件和产品性能的适应性；⑨应考虑新材料，如合成橡胶，以降低或避免天然胶乳产品的过敏风险，对于新材料，在无充分的验证资料时，不建议企业宣称“本产品不含有胶乳或橡胶”[11-12]。

4.3 细化产品说明书和标签要求

产品的标签、说明书等标识文件是使用者获取该产品信息的重要途径，是保证产品安全有效使用的重要依据。从降低剩余风险角度，应对含天然胶乳医疗器械的说明书及标签进行具体细致的要求，可参考具体规定：①对可能引起的过敏风险进行警示，增加“本产品由天然胶乳制成，可能引发过敏风险”；②若产品包装材料含天然胶乳，应注明“本产品包装由天然胶乳制成，可能引发过敏风险”；③干态橡胶产品的过敏风险低于天然胶乳，应注明“本产品含有天然干态橡胶”；④若产品制造和加工过程中可能引入天然胶乳，应标注“本品可能含有天然胶乳”；⑤必要时要求将过敏警示信息印刷在说明书和标签的显著位置，规定字体字号；⑥删除低过敏源性和低致敏性等误导性用语。

5 结语

天然胶乳材料是医疗器械领域的一种重要材料，因其引发的过敏问题已受到全球的关注。鉴于目前尚无可以替代天然胶乳的材料，控制其过敏风险变得尤为重要。本研究结合产品现状和监管要求，提出过敏风险管控策略，有助于降低过敏风险。