心房颤动与认知功能异常

齐欣

(北京医院心内科 国家老年医学中心，北京 100730)

随着人口的老龄化，心房颤动和认知功能障碍及痴呆均是临床上发病率越来越高的疾病[1-2]。心房颤动是临床最常见的心律失常之一，全球心房颤动患者估测超过 3 350 万例，年龄校正后患病率为男性 0.60%、女性 0.37%，年龄校正后发病率为男性0.78‰/年、女性0.60‰/年。40 岁以上者心房颤动患病终生风险分别为男性 26%和女性 23%。而痴呆在65岁以上人群中发病率超过5%。仅在美国，认知功能障碍的发生率为60.4‰/年，痴呆的发生率为33.3‰/年，每年大约有120.3名认知功能障碍的患者进展为痴呆[1-3]。心房颤动和认知功能障碍以及痴呆有一定的相关性。心房颤动可引起或加重脑卒中、血栓栓塞、心功能不全等多种疾病，增加认知功能下降、痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆的风险[4-5]。卒中是痴呆的主要原因，即使对于没有脑卒中的患者，心房颤动同样可以导致认知功能下降和海马部萎缩，其中对认知的影响主要表现在学习能力、记忆力、执行力和注意力几个方面。有研究表明心房颤动的治疗包括抗凝治疗和射频消融手术可使认知功能障碍的风险下降[2]。

1 心房颤动和认知功能障碍以及痴呆的联系

1997年的Rotterdam 研究第一次提出了心房颤动和认知功能障碍以及痴呆有关[6]。研究发现6 584名55岁以上的心房颤动患者中痴呆的发病率高一倍以上，并且女性和相对年轻者(<65 岁)这种现象更明显。并且在心房颤动人群中，既往卒中病史不足以解释这种相关。很多小型的研究也发现心房颤动是痴呆的独立危险因素(包括Alzheimer′s痴呆AD型和血管性痴呆VaD)[7-8]。ARIC-NCS(Atherosclerosis Risk in communities-neurocognitive study)研究是一个基于社区的前瞻性研究，观察了12 515名居民，随访持续了20余年，发现心房颤动患者较非心房颤动患者报告更多的认知功能下降。心房颤动相关的认知功能下降可以达到16%，心房颤动发作相关的认知功能下降的风险更是高达23%。虽然卒中增强这种相关性，但是除外卒中后这种风险仍然是明显增加的。这说明认知功能下降的原因除了卒中，可能还有其他的原因，例如无症状性脑梗死。57岁以上心房颤动患者认知功能下降与57岁以下(包括57岁)患者相比，明显增加[9]。

研究[10]发现,持续性心房颤动而不是阵发性心房颤动使认知功能下降，提示心房颤动负荷增加与认知功能下降有关。

一项德国的横断面研究发现，122名没有卒中病史的心房颤动患者，年龄35～85岁，经过全面的认知功能评估后，与同在一个社区的546名没有心房颤动的患者相比较，在学习、记忆和功能执行方面均表现不佳[11]。美国和欧洲的横断面研究也显示以健忘为主的轻度认知功能和整体认知功能在心房颤动患者中下降[12-13]。

即使横断面研究显示心房颤动患者与认知功能下降相关，但是由于研究设计的局限性，这些研究尚不能建立两者之间的必然联系。

一些长期随访的研究提供了比较确定的证据。在多国参加的ONTARGET 和TRANSCEND 两项多中心研究中，共有31 506名患者平均随访了5年，发现基线资料为心房颤动或随访期间出现心房颤动的患者通过简易精神状态量表(MMSE)检查认知功能下降的风险增加13%，减少了至少3分[14]。同样，另外一项美国的基于社区的心血管健康研究通过平均7年的随访，发现心房颤动患者与MMSE检查的快速下降有关[15]。在ARIC研究中，935名没有卒中病史的患者，执行力和语言表达能力与心房颤动发作有关。有意思的是，这种现象只存在于亚临床脑梗死的患者中，说明血管损害可能是认知功能下降的原因[16]。

心房颤动患者卒中风险增高，逻辑上提示VaD的高风险。一项回顾了1950年到2009年的荟萃分析发现10%的患者在首次卒中之前已经存在痴呆，另外10%患者在第1次卒中之后很快出现了痴呆。超过三分之一的患者在复发卒中之后发展为痴呆[17]。

尽管如此，最新的研究表明，心房颤动患者在除外临床血管事件的影响之后，具有发生Alzheimer′s痴呆的高风险。在美国进行的一项有3 045名患者参加的研究显示，心房颤动患者发生Alzheimer′s 痴呆的风险较没有心房颤动的患者高50%[18]。ONTARGET 和TRANSCEND 研究的二次分析[14]，Finnish CAIDE 研究[19]，以及Rotterdam 队列研究[20]均提示心房颤动和痴呆之间存在一定的相关性。这个结果也得到了台湾的超过600 000患者的大规模研究的证实，此研究发现心房颤动患者痴呆的风险较无心房颤动患者升高42%[21]。综合数据表明心房颤动患者痴呆的风险比为1.42(1.17～1.72)(95%可信区间)[22]。在Miyasaka等[23]的研究中，痴呆患者的死亡率即使经过其他危险因素的矫正也明显升高，因此痴呆的诊断仍然是死亡的独立预测因子。

2 心房颤动和脑部结构异常

新近的一些研究揭示了心房颤动患者脑表型的改变。Reykjavik 进行了一项在冰岛4 251名患者中进行的一项研究，这项研究报告了心房颤动和较低的脑容量和灰质之间的关系[24]。另外一项在美国明尼苏达完成的基于社区的横断面研究，发现心房颤动患者具有较低的灰质容量以及梗死灶[25]。一项心房颤动患者尸检的研究也支持这个结论，这项研究有134名心房颤动患者和194名没有心房颤动的患者尸检，发现心房颤动患者具有较高的Alzheimer病病理改变发生率[26]。其他的研究也显示心房颤动患者有较高的无症状脑梗死、脑微出血和脑白质病[27]。这些病变可能能够解释心房颤动患者发展较快的认知功能下降和痴呆风险的增高[16]。

3 心房颤动患者认知功能损害和痴呆的预测因素

有研究报道,高的CHADS2 和CHA2DS2-VASc评分可以预测心房颤动患者痴呆[21,28]。这种预测丝毫不奇怪，因为年龄作为最主要的痴呆预测因子，包含在这种预测系统中。到目前为止，还没有切实可行的方案来评价心房颤动患者认知功能下降或痴呆的风险。抗凝治疗有效或许是心房颤动患者认知功能受损的另外一个预测因子。

4 心房颤动患者认知功能下降和痴呆的可能原因

虽然心房颤动与认知功能下降之间的确切关系尚不清楚，但现有证据支持两者之间存在相关性。众所周知，中风患者几乎有两倍的痴呆风险[29]。Framingham研究表明心房颤动对中风风险有显著影响，且独立于与常见的心血管异常[30]。心房颤动患者认知功能下降和痴呆的发生不能只用心房颤动患者具有卒中高风险解释[29]。其他因素，包括口服抗凝药相关的微出血，无症状脑梗死，脑灌注不足以及微栓塞均认知功能下降和痴呆的发生相关[31]。除了卒中风险，心房颤动增加无症状脑梗死2倍风险，而无症状脑梗死同为痴呆的危险因素[32-33]。

ARIC研究证实了心房颤动患者亚临床脑血管病可以导致认知功能障碍。在这个研究中，一组没有卒中病史但是有无症状脑梗死的心房颤动患者具有较高的认知功能下降的风险。这些患者随访了12年，采用磁共振检测无症状脑梗死[16]。另外，心房颤动对痴呆的影响还与心房颤动对心脏功能的影响有关。心房颤动时，由于心律不齐，每博量有变化，脑供血减少[34]，并且当心房颤动转为窦性心律时，脑血流量增加，认知功能下降的程度减缓[35]。心房颤动是心力衰竭的危险因素，心力衰竭可导致脑的低灌注[36]。

微出血常见于心房颤动患者，并且和腔隙性脑梗、脑的退行性病变以及脑出血的风险相关[37]。口服抗凝药治疗增加了微出血的发生发展，并且Rotterdam研究中，使用华法林的患者微出血的风险增加[38]。在抗凝治疗变异大的患者中，微出血的风险特别高。目前，左心房心肌病，作为心房颤动的预测因子，对于脑血管病以及认知功能下降和痴呆的预测也非常重要[39]。独立于心房颤动的左心房心肌病与痴呆的关系，还需要进一步的研究。

综上所述，心房颤动和认知功能减退之间有相关性。脑卒中是心房颤动患者认知功能下降的主要原因，无症状脑梗死、由于左心房收缩功能的丧失和心房颤动时心律不齐对博出量的影响所致的脑灌注异常、抗凝治疗、血管炎症、氧化应激等等均可能与临床没有卒中病史的认知功能下降有关。心房颤动患者积极治疗心房颤动可能是延缓认知功能障碍的方法之一。