脑小血管病与吞咽障碍的研究进展

徐俊，刘丽娜，尹欣欣，齐冬园，刘路然

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科，哈尔滨 150001)

脑小血管病(CSVD)是指脑的小动脉，小静脉，毛细血管、微动脉及微静脉病变所致的一系列病理、影像、临床的综合征。随着世界人口老龄化的加剧和脑血管危险因素的高发，CSVD的发病日益增加。研究[1-2]表明，CSVD占缺血性脑卒中的25%，在我国，这一比例更高，达20%～42%。CSDV起病隐匿，随着神经影像学的发展，使得CSVD被越来越多的人认识。CSVD引起的假性球麻痹可造成吞咽障碍。而吞咽障碍可导致吸入性肺炎、脱水、低蛋白等多种临床并发症。广义的吞咽障碍还包括认知和精神心理问题所致的摄食-吞咽困难[3]。正常的吞咽过程可分为四个阶段：口腔准备阶段、口腔推进阶段，咽期，食管期。与卒中有关的吞咽障碍主要涉及前三个阶段，即口咽吞咽过程，称为口咽部吞咽障碍(OD)。

1 CSVD之概述

CSVD按照病因[4]可分为：动脉硬化型、散发遗传性脑淀粉样血管病、其他遗传性脑小血管病、静脉胶原化疾病、炎症或免疫介导性小血管病和其他小血管病。其中动脉硬化型与卒中、年龄和高血压等血管危险因素密切相关，是CSVD最常见类型，因此主要讨论此种类型的CSVD。CSVD目前的发病机制并不十分明确，可能与慢性缺血/低灌注，氧化应激，炎性反应，血管内皮功能障碍，血脑屏障破坏，β淀粉样蛋白沉积，一氧化氮(NO)生成障碍等因素有关[5-6]。CSVD的病理[4,7]可见血管内皮的损伤，血管中层平滑肌细胞的丢失，血管壁增厚，管腔狭窄、闭塞，也可出现微血管的扩张，形成微动脉瘤；脑组织慢性缺血，引起神经细胞髓鞘的脱失、轴索损伤、神经元坏死；此外，内皮细胞损伤后血管通透性增加，血管内物质外渗，也可导致血管及周围组织的损伤。CVDS的临床表现[8]无特异性,包括无症状型、腔隙性脑梗死、血管性痴呆、抑郁、假性延髓麻痹、步态异常、尿便障碍；其诊断主要依靠影像学，根据头部核磁的表现可将其分为腔隙性脑梗死(LI)、血管周围间隙扩大(EPVS)、脑白质高信号(WMH)、脑微出血(CMB)及脑萎缩[1,9]。

2 OD之概述

3 OD的神经解剖

正常的吞咽是一个尚未完全理解的复杂的神经网络，需要大脑皮层的运动、感觉中枢，基底节，丘脑，脑干，小脑及边缘系统等结构的相互协调[16]。吞咽的调节中枢即吞咽中枢模式发生器(CPG)，位于延髓头部背外侧的孤束核、疑核及网状结构区域。食物对口腔、咽、喉的机械性、化学性和温度感受器的刺激经三叉神经、面神经、舌咽神经、迷走神经的感觉支传入CPG，启动吞咽过程，冲动传至疑核的运动神经元，舌下神经、三叉神经及面神经的运动支，使这些神经所支配的吞咽肌肉群有序地收缩，完成吞咽运动。双侧的CPG之间存在着大量的神经元的连接，协调两侧的吞咽运动，使其同步化[17]。自愿开始的吞咽需要大脑皮层发出指令，大脑皮质的中央前回及运动前区控制双侧的吞咽，但并不对称，没有明显的优势侧，皮层及皮层下吞咽功能的恢复取决于大脑半球的代偿能力[18-19]。

4 CSVD对吞咽影响的影像学表现

4.1 腔隙性脑梗死 腔隙性脑梗死是CSVD最常见的病理及影像表现之一,可以是微梗死、微出血的共同表现。常见于基底节、内囊及丘脑等部位。CSVD造成的OD主要与其病变累计大脑半球皮质、皮质下结构和延髓的调节吞咽运动的神经通路有关。皮质下卒中造成的吞咽困难是因为损伤了皮质核束，锥体外系通路，皮质区室周连接等机构。延髓病变常累及CPG，临床上常见于延髓背外侧综合征。Fandler等[20]对332例通过核磁证实的小的皮层下梗死(RSSI)的患者的研究发现，25%的患者存在吞咽障碍，RSSI主要位于基底节，包括内囊(108例,32.5%)，其次是桥脑(87例,26.2%)、丘脑(76例,22.9%)和半卵圆中心(61例,18.4%)；245例幕上RSSI患者中，有49例患者(20.0%)存在吞咽困难。Maeshima等[21]利用T2加权成像(T2 WI)的低密度影(含铁血黄素)研究脑微出血与吞咽障碍的关系，结果显示脑微出血与吞咽障碍显著相关，尤其是双侧均有微出血时。

4.2 脑白质高信号(WMH) WNH在T2WI上表现为高信号，根据部位分为侧脑室周围WMH和皮质下WMH。WMH对吞咽功能的影响有以下几种假设：(1)白质高信号的部位髓鞘脱失、神经元减少、局部血流减少，脑干吞咽中枢的传入神经减少，形成假性球麻痹。(2)白质疏松有可能降低咳嗽反射。白质结构的大规模破坏使多巴胺产生减少，导致舌咽神经和颈副交感神经节P物质表达减少，抑制咽、喉、气管上皮咳嗽反射的启动，可能导致误吸[22]。(3)脑小血管病患者常与认知障碍、痴呆及精神情感障碍相关，也可导致吞咽困难。一项对急性脑卒中患者白质疏松与吸入性肺炎的研究[22]中发现，白质疏松是卒中相关性肺炎的独立预测因子。Moon等[23]对63名年龄大于65岁的轻度脑卒中患者的一项回顾性研究，探讨脑室周围白质病变对吞咽功能的影响，发现白质病变是影响各种吞咽参数的独立因素，表现为白质的病变程度与经口时间延长有关，且咀嚼不足与左侧大脑半球损伤有关。

脑萎缩对吞咽困难的影响可能是脑萎缩影响患者的认知、情感等，主要表现在摄食过程中。

5 CVSD引起吞咽障碍的机制

CSVD对口咽部吞咽功能的影响主要表现在两个方面：(1)CSVD破坏了吞咽的神经传导通路，阻断了中枢神经系统中的吞咽控制以及吞咽反射弧引起的OD及肢体运动障碍引起的摄食-吞咽困难；(2)CSVD造成的痴呆、情感障碍等原因间接影响了吞咽功能。

5.1 CSVD对吞咽障碍的直接影响 CSVD破坏了吞咽的神经传导及控制通路，传入神经的破坏，减弱了食物对口咽部的机械、温度觉的刺激，皮质脑干束或者传出神经(三叉神经、面神经、舌下神经、迷走神经及其神经核)的破坏引起咀嚼肌、面肌、舌肌、咽喉肌瘫痪，均直接影响食物在口咽部的输送过程，延长食物在口咽部的停留时间。

CSVD可引起肢体自主运动障碍，造成摄食-吞咽困难。如CSVD造成上肢瘫痪，肢体肌力差，肌张力高或将食物送入口内的姿势不协调，均可影响患者的摄食-吞咽动作的完成。

5.2 CSVD所致认知障碍与吞咽障碍的关系 CSVD是血管性痴呆的主要原因，CSVD所致的认知障碍主要以执行能力及注意力下降为主特征，记忆功能相对保留。Jokinen等[24]对477例年龄相关性脑白质病变患者进行脑MRI及神经心理检查，随访3年，发现颞叶内侧及皮质下萎缩可预测整体认知能力以及心理运动速度、执行功能和记忆力。皮质萎缩独立地预测了心理运动速度的下降，即使在控制了脑萎缩评分后，脑白质病变仍与认知能力下降显著相关。此外，脑白质病变与脑萎缩之间存在显著的协同作用。Winchester等[16]通过对认知及OD的关系研究显示：认知障碍与OD的关系是双向的，即认知能力下降会导致OD，而OD可以通过解剖学、生理学、细胞结构、基本的稳态机制、代谢和营养等方面导致认知下降。韩国学者[25]对415名老年患者的研究表明，非遗忘性认知障碍的患者吞咽困难的发生率几乎是认知正常患者的6倍。

5.3 CSVD所致情感障碍与吞咽障碍的关系 CSVD患者普遍存在情感障碍，主要表现为抑郁。血管性抑郁症假说认为，位于额皮质下通路的大脑变化增加了特定抑郁症状的易感性。van Sloten等[26]对1 949名参与者随访5年，发现CSVD的各种标志物(影像学)与抑郁症状的发生率有较高的相关性，且与其他脑区相比，位于大脑深部的CSVD与抑郁症状的发生率更高，这是迄今为止表明CSVD是抑郁症危险因素的最明确的证据。Van Uden[27]也发现有抑郁症的老年人脑白质束的完整性较低，独立于整体的认知功能，CAVD的存在是其主要原因。

情感障碍与吞咽障碍相互影响。CSVD导致的抑郁、焦虑影响患者的摄食—吞咽过程，抗精神病药物也可引起吞咽困难。抗精神病药物在化学上是一组非常多样化的药物，具有共同的作用机制[28]：主要通过对黑质-纹状体通路多巴胺D2受体的阻滞发挥作用，引起锥体外系症状和迟发性运动障碍等一系列帕金森综合征,导致吞咽困难。抗精神病药物诱导的帕金森综合征可在开始使用药物数周或几个月内发生。有研究[29]总结前人的研究发现，服用抗精神病药物的患者中，OD的患病率为21.9%～69.5%，最常见的与OD有关的典型抗精神病药物是氟哌啶醇、硫代咪嗪氯水合物、氯丙嗪和舒必利，非典型的药物有利培酮、氯氮平、奥氮平及喹硫平。

伴吞咽困难的患者因长期进食慢、呛咳、佩戴鼻饲管等原因会有很大的心理压力，Verdonschot等[30]对96例OD的患者行医院焦虑抑郁量表测试，评估其情感状态，发现37%的患者出现了临床相关的焦虑状态，32.6%出现了抑郁状态，患者总人数的47%出现临床相关的情感障碍。

6 小结

CVSD对吞咽的影响是多方面的，其发病率可能比我们目前认识到的更高，尤其当CVDS无其他明显阳性的神经系统症状和体征时，或者在其他科而不是神经内科就诊时，更容易被医护人员所忽略，提高CVDS对吞咽影响的认识，及时完善吞咽功能的评估，早期给予临床干预，可防止和延缓患者神经功能障碍的发展，改善患者的预后和生活质量。