基于中医传承辅助平台挖掘中药复方专利中治疗抑郁的用药规律＊

曲 艺，崔向宁，但文超，林虹辰，方旭琴，蒋之林

（1. 中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2. 北京中医药大学临床医学院（广安门医院） 北京 100029）

抑郁是临床最常见的心境障碍之一，主要表现为显著而持久的心境低落，常伴随思维、意志以及认知功能的减退。柳叶刀全球疾病负担研究显示，2017 年抑郁已成为继腰痛、头痛之后的全球第3大致残病因，也是近30年来的主要致残病因[1]。根据世界卫生组织的预测，到2020 年抑郁或将上升为第2 大疾病，仅次于缺血性心脏病[2]。

费立鹏等通过调查研究显示，全国四省市的人群中，每月心境障碍的发病率为6.1%，其中抑郁占2.06%，治疗率却不足10%[3]。我国抑郁造成的疾病负担每年至少为300亿元，占精神类疾病的47%，由抑郁所致的伤残占全部疾病负担的6.2%，仅次于慢性阻塞性肺病[3]。因此，抑郁具有高发病率、高致残率、低治疗率的特点，这对患者的学习、生活和社会功能产生严重负面影响，并造成巨大的社会经济负担。目前现代医学临床使用的抗抑郁药虽然具有一定的疗效，但各种副作用发生率为31%-60%，包括自杀、5-羟色胺综合征、性功能障碍、代谢综合征、心血管及消化道反应、转躁等，降低患者用药的依从性[4]。使用中药辨证论治联合西药治疗可增强抗抑郁疗效，并显著减少抗抑郁西药的副作用[5]，抗抑郁中药的研发一直以来都在受到研究者的重视[6]。国家专利数据库所申报的复方专利多在临床中应用广泛且有确切疗效，本研究对此进行数据挖掘，从而揭示复方治疗抑郁的常用中药性味归经、药物组合及配伍规律，并运用“以药测证”法进一步探讨抑郁的病机、常见证型与治法，为临床辨证处方及研发新方提供数据基础。

1 资料与方法

1.1 资料来源

登录中国专利公布公告网站（http://epub.sipo.gov.cn），点击进入高级查询界面，在“专业类型”中选择“发明公布”与“发明授权”，在“文本-名称”中填写“抑郁and中药”、“抑郁and草药”，点击“查询”进行专利检索。检索时间：数据库自建库以来至2018 年10 月01日。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

国家专利数据库中检索出的与治疗抑郁相关的中药复方专利以及含中药提取物专利；仅纳入药物组成为2味及2味以上的专利。

1.2.2 排除标准

排除主要病种非抑郁的专利；排除主要成分非中药或中药提取物的专利；排除中药外治复方专利；排除饮品类、保健品类及食品类专利。

1.3 数据标准化及数据录入

参照2015年版《中华人民共和国药典》[7]对中药名称进行规范，并以此书为标准录入中药的性味和归经；参照《中药学》[8]的分类标准录入中药功效。将中药提取物转换成相应中药，将组合名称转换为具体药物组成，药物组成相同者仅录入1次，在主方上随证加减的复方只保留主方。

1.4 构建数据库

共检索到中药复方专利388项，最终纳入专利343项。进行数据标准化后，将专利药物组成录入中医传承辅助平台软件，构建治疗抑郁的中药复方专利数据库，双人双机独立录入，并进行2 次数据审核，将相异率控制在5%以下。

1.5 数据分析

中医传承辅助平台软件结合计算机和中医药两类专业，采用apropri 算法以及复杂系统熵聚类等方法，以规则分析为核心，根据支持度个数和置信度，确定用药模式和用药规则，同时将分析结果进行可视化展示，进一步分析其内在关联性。本研究所纳入专利数量众多，治则治法不尽相同，用药复杂多样，利用此软件中的数据分析系统进行数据挖掘分析，得出其中药物的频次统计、关联规则、核心组合及新处方，通过表格及网络图的形式加以展示。

图1 国家专利数据库治疗抑郁中药复方专利公布情况

表1 治疗抑郁中药复方专利高频单味药（频次≥35，频率≥10.20%）

表2 治疗抑郁中药复方专利高频药归经统计

2 结果

2.1 专利公布情况

共纳入治疗抑郁中药复方专利343 项，公布时间范围为2003 年6 月-2018 年9 月，按年份统计专利数量分布情况，结果见图1，其中近五年公布的专利数占74.05%，由此可见中药治疗抑郁成为近年研究热点。

2.2 单味药统计

343项专利中共涉及药物685味，单项专利药味数最多为45味，最少为2味，平均（12±2.769）味，其中高频单味药（频次≥35）统计结果见表1。

2.3 高频药归经及功效统计

对频次≥35 的单味中药（共计24 味）的归经、功效进行频次统计，结果见表2、表3。

2.4 药对统计

将支持度设定为46 个（13.41%）、置信度设为0.99，统计药对使用频次，结果见表4。

2.5 角药统计

将支持度设定为30个（8.75%）、置信度设为0.99，统计角药使用频次，结果见表5。

表3 治疗抑郁中药复方专利高频药功效统计

表4 治疗抑郁中药复方专利高频药对（支持度≥13.41%、置信度= 0.99）

表5 治疗抑郁中药复方专利高频角药（支持度≥8.75%、置信度= 0.99）

表6 治疗抑郁中药复方专利3味药物的关联规则

表7 治疗抑郁中药复方专利4味药物的关联规则

图2 治疗抑郁中药复方专利药物关联复杂网络（支持度≥7.00%）

图3 治疗抑郁中药复方专利核心药物关联复杂网络（支持度≥15.16%）

2.6 关联规则

将支持度设定为24（7.00%），置信度设为0.79，共得到19 条药物配伍的关联规则，其中3 味药物规则7条，4 味药物规则12 条，结果见表6、表7。将关联规则通过复杂网络图展示，结果见图2。将支持度设定为52 个（15.16%）、置信度设为0.79，进一步挖掘得到核心药物关联复杂网络图，结果见图3。

2.7 核心药物组合

设定相关度为8，惩罚度为5，结果为3，对343 项专利进行聚类分析，得出64 组3 味药物核心组合，在此基础上运行熵层次聚类算法，得到20组用于新处方聚类的核心组合，见表8，复杂网络见图4。

2.8 新处方

运用熵聚类方法进一步组合，得到新处方10 首，见表9，复杂网络见图5。

表8 治疗抑郁中药复方专利新处方聚类核心组合

表9 治疗抑郁中药复方专利熵层次聚类新处方

图4 治疗抑郁中药复方专利新处方聚类核心组

图5 治疗抑郁中药复方专利熵层次聚类新处方

3 讨论

本研究共涉及药物685 味，其中高频次（频次≥35）药物共24 味，总计使用1647 次，占药物使用总频次（4102次）的40.15%，说明治疗抑郁的复方专利用药比较集中。高频药物中，归经以心经为首，其次为肝、肺、脾经；功效多为安神、活血、补气、理气类。通过频次分析得出最常用的3味药物为：柴胡、白芍、郁金。柴胡疏肝解郁、升举阳气、疏散退热，其有效成分柴胡皂苷可通过调节多种信号通路恢复神经内分泌的功能，从而发挥抗抑郁作用[9]；郁金行气解郁、清心凉血、活血止痛，实验表明温郁金水提液可调节海马区血管内皮生长因子，从而改善动物卒中后期抑郁行为[10]；白芍平抑肝阳、养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛，其成分白芍总苷能够通过保护神经元、减少神经细胞凋亡、调节神经因子及提高脑耐缺氧缺血能力起到治疗神经精神疾病的作用[11]。通过组方规律分析可知最高频药对为：柴胡-白芍。肝体阴而用阳，柴胡轻清辛散、疏肝解郁，白芍酸寒收敛、柔肝养血，二者一散一收，补肝体而助肝用，现代药理学研究亦表明，二者合用可增强疏肝解郁的功效，从而能促进抗抑郁作用[12]。最高频角药为：当归-白芍-柴胡；置信度较高的关联规则有“当归，白芍→柴胡”、“白芍，香附→柴胡”、“甘草，当归，茯苓→柴胡”、“白术，柴胡，茯苓→当归”。根据关联规则复杂网络图可得到17 味药物：郁金、白芍、甘草、茯苓、酸枣仁、当归、远志、石菖蒲、白术、川芎、香附、丹参、合欢皮、栀子、半夏、枳壳；基于复杂网络进一步得到6味核心药物：柴胡、白芍、郁金、茯苓、当归、甘草。

基于中医理论，人们普遍认为抑郁症状可归因于肝郁，疏肝类配方是治疗抑郁的主要处方[13]。本文所纳入的治疗抑郁的中药复方专利中，以“柴胡、白芍、郁金、茯苓、当归、甘草”为基础以疏肝健脾养血，不难发现，核心药物组成与“逍遥散”的主药类似，逍遥散出自宋代《太平惠民和剂局方》，为中医治疗“肝郁脾虚证”之经典方，运用“以药测证”法推断得出，所纳入复方专利的证型以“肝郁脾虚证”最为常见。有研究表明，逍遥散抗抑郁机制与神经递质、神经营养素、下丘脑-垂体-肾上腺轴、氨基酸、脂质和能量代谢以及炎症因子等有关，多靶点调节体内代谢平衡[14]。在17 味常用药中还有酸枣仁、远志、石菖蒲、合欢皮养心安神，白术健脾益气，香附、枳壳理气宽中，丹参、川芎活血化瘀，半夏、陈皮燥湿化痰，栀子清热泻火，说明还有瘀热痰火湿等兼证。这也反应了抑郁的病机演变特点，即多由情志内伤引起，始于肝失条达，疏泄失常，进一步引起五脏气血失调，形成湿、痰、火、瘀、食等病理产物，正如《证治汇补·郁症》所云：“气郁则生湿，湿郁则成热，热郁则成痰，痰郁则血不行，血郁则食不化”。

通过熵聚类提取出的新处方还有“大枣-枳实-百合-小麦”、“龙眼肉-生地黄-玉竹-灵芝-浮小麦-龙齿”、“半夏-竹茹-生姜-龙骨-桃仁”等，这些新处方的药物组成类似甘草小麦大枣汤、归脾汤、温胆汤等临床广泛用于抑郁治疗的经典处方，这类复方的抗抑郁作用在动物实验和临床研究方面亦得到证实[15-17]。

本研究基于国家专利数据库，借助中医传承辅助平台软件，得出近15 年治疗抑郁的复方专利用药规律，仍有以下不足之处：①部分专利中未标明用药剂量（仅标明份数），故本研究未对其进行分析；②大多专利并未明确标注证候分型，通过“以药测证”法仅可推断出最常见证型，对于其他证型的分析仍有欠缺；③抑郁治疗的临床分为紧急治疗期、持续期和保持期3 个阶段[18]，专利中没有加以区分；④针对不同年龄段的抑郁人群，临床治疗方法也不尽相同，其用药规律仍待发掘。此外，应用关联规则和聚类分析所得出的药物组合、新方处还需进一步的临床验证，后期研究需进一步结合相关药理及临床文献、名老中医辨证论治临床经验，进行更为全面具体的研究。本研究结果提示，临床可参考现有的中药复方专利用药规律，对配伍处方加以优选，为研发治疗抑郁的高效中药新方奠定前期基础。