归芍六君子汤联合SOX治疗HER2阴性晚期胃癌

王 颖， 李志鹏， 钱文婷， 贾张军， 李伟兵， 何永明， 俞 晨

(1.江苏省肿瘤医院，江苏 南京 210009；2.江苏省肿瘤防治研究所，江苏 南京 210009；3.南京医科大学附属肿瘤医院，江苏 南京 210009)

胃癌是目前我国最常见的恶性肿瘤之一，发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和 45.0%，在全球 183个国家中,发病率位于第5位,死亡率位于第6位，疾病负担严重[1-2]。临床上约三分之二的患者初诊时已被诊断为晚期胃癌[3]。晚期胃癌治疗棘手，疗效欠佳，HER2阴性的晚期胃癌患者尚缺乏有效的分子靶向药物，以全身药物治疗为主的综合治疗成为这类型患者的临床首选[4]。单用奥沙利铂联合替吉奥化疗方案(SOX方案)化疗晚期胃癌患者疗效欠佳且副作用大，有相关研究显示，中西医结合治疗胃癌可使患者临床获益[5]，归芍六君子汤以六君子为君，加当归和其血，使瘀者去而新者得有所归；白芍通补奇经，护营敛液，有安脾御木之能，且可济半夏、陈皮之燥性耳。基于此，在临床中选用归芍六君子汤联合SOX化疗方案治疗晚期胃癌60例，并与单纯SOX化疗组60例病人进行对照。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年9月至2018年1月南京医科大学附属江苏省肿瘤医院及南京中医药大学第一临床医学院共120例住院患者，按照患者就诊顺序编号(1～120)，随机编入治疗组(60例)和对照组(60例)。均为III-IV期的胃癌患者，治疗组中男34例，女26例；年龄55～78岁，平均年龄为64.16±1.17 岁；低分化腺癌42例，印戒细胞癌(包括粘液细胞癌)18例，卡氏评分为75.63±9.06 分[3]。对照组中男31例，女29例；年龄61～79岁；平均年龄为68.58±1.25 岁；低分化腺癌47例，印戒细胞癌(包括粘液细胞癌)13例，卡氏评分为75.23±9.11 分。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断与分期标准

参照《胃癌诊治规范》，分期标准参照TNM定义(AJCC第七版)，均为III-IV期的胃癌患者[6-7]。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则》，临床辨证分型为脾胃虚弱，气滞血瘀证[8]。主证见：脘腹满闷，胃痛隐隐，痛处不移，时轻时重，喜温喜按，面淡晦暗，神疲乏力，少气懒言。次证见：神疲乏力，头晕目眩，气短懒言，上腹部刺痛，饮食减少，食后加剧，大便时有溏泄，舌质淡胖，色紫黯，脉细，伴亦或不伴涩(具体参见普通高等教育“十一五”国家级规划教材新世纪第二版，全国高等中医药院校规划教材《中医内科学》)。

1.4 纳入标准

(1)所有病例均已做病理学确诊；(2)免疫组织化学中抗人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表达阴性。(3)均为III-IV期的胃癌患者；(4)治疗前经影像学评估，至少1个可测量病灶；(5)患者既往未接受过任何化疗；(6)KPS评分≥70分；(7)预计生存时间≥6个月；(8)入院后检查血常规、尿常规、粪常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、糖脂系列、心电图未见明显异常；(9)患者对本临床研究内容知情同意。

1.5 排除标准

(1)其它转移性胃癌；(2)合并有传染性疾病；(2)合并精神病史或家族史。

1.6 提前终止条件

(1)患者难以耐受化疗；(2)严重不良事件的发生；(3)患者突发呼吸、循环等系统重大疾患，影响到本研究正常进行。

1.7 病例脱落标准

本研究任何病例，只要没有完成各组方案所规定要求，均为脱落病例。

1.8 治疗方法

对照组：单纯进行SOX方案化疗，具体方案为：替吉奥胶囊(商品名：维康达，批准文号：国药准字H20080803，山东新时代药业有限公司)50 mg，早晚各1次，连续口服14 d；奥沙利铂注射液(商品名：艾恒，批准文号：国药准字：H20050962，江苏恒瑞医药股份有限公司)130 mg/m2，第1天静脉滴注。

静脉化疗使用奥沙利铂注射液前予以下医疗干预：(1)止吐：盐酸帕洛诺司琼(商品名：止若，批准文号：国药准字H20080716，江苏正大天晴药业股份有限公司)0.25 mg，化疗前30 min静脉注射1次；(2)预防神经毒性反应：嘱患者温水洗漱，静脉化疗当天及化疗后第1～2天禁止食用冰冷食物，避免接触金属或低于常温的物件。

治疗组：单独使用SOX方案化疗副作用大且疗效欠佳，尤以恶心呕吐、神经毒性、乏力等症状明显，故在对照组基础上，联合以归芍六君子汤为基本方口服，具体处方如下：全当归10 g、清炒白芍10 g、潞党参15 g、云茯苓15 g、麸炒白术10 g、怀山药15 g、薏苡仁10 g、陈皮6 g、法半夏10 g、白花蛇舌草20 g、半枝莲15 g、三棱10 g、莪术10 g、炙甘草3 g。每日1剂，化疗前1 d开始，中药汤剂由南京医科大学附属江苏省肿瘤医院中药房及南京中医药大学第一临床医学院药剂科统一调配，智能化中药煎煮机统一煎煮，电脑包装机分装，每袋200 mL。嘱患者化疗期间每日上午9∶00及下午16∶00分别温服。化疗期间连续服用10 d，共服用4个周期。

1.9 观察指标与方法

近期疗效具体参照按照实体肿瘤疗效评价RECIST标准进行判定：完全缓解(CR)：经影像学检查评估，实体肿瘤完全消失[9]。部分缓解(PR)：经影像学检查评估，可测量的实体肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达30%。病变稳定(SD)：经影像学检查评估，可测量的实体瘤两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续时间≥4周。病变进展(PD)：经影像学检查评估，可测量的最大实体瘤两径乘积增大超过20%，或者实体瘤测量绝对值超过5 mm。本临床研究第一周期治疗前检查一次CT，第四周期结束后复查CT，与第一次CT结果进行对比，评估病情。必要时需要补充MRI、PET/CT等检查。

不良反应按NCI(美国国立癌症研究所)毒性分级(CTC 3.0)评定[10]，分为0～Ⅳ度进行观察和记录毒副反应。

生活质量疗效标准按Karnofsky(KPS)评分标准在治疗后予以评定[11]，治疗后增加20分及以上者为显著改善，增加10～20分者为改善，增加0～10分者为稳定，减少超过10分及以上者为下降。

1.10 统计方法

数据处理采用SPSS 18.0软件，计数资料用例数表示，无序者采用χ2检验，有序者采用Wilcoxon秩和检验。计量资料不符合正态分布者，组间比较采用两个独立样本的Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 两组患者生活质量比较

表1 两组生活质量(KPS评分)比较

注：*与对照组比较，P<0.05。

如表1所示，治疗组生活质量总改善率为50%，而对照组总改善率为35%，两组比较，差异有统计学意义(χ2=11.1，P=0.011<0.05)。提示治疗组生活质量优于对照组。

2.2 不良反应观察

表2 两组化疗副反应观察

注：*与对照组比较，P<0.05，△与对照组比较，P>0.05。

如表2所示，治疗组与对照组治疗后在恶心呕吐、神经毒性、乏力这几项不良反应指标对比差异有统计学意义(P<0.05)，提示治疗后两组化疗副反应发生率有差异，治疗组优于对照组；治疗组与对照组治疗后在骨髓抑制、肝功能损害方面对比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组患者近期疗效比较

表3 两组近期疗效比较

注：△与对照组比较，P>0.05。

如表3所示，治疗组60例患者均可评价疗效，其中CR 0例，PR 43例，SD 11例，PD 6例，总有效率71.67% (43/60)，临床受益率90.0%(54/60)。对照组60例患者均可评价疗效，其中CR 0例，PR 39例，SD14例，PD7例，总有效率65.0% (39/60)，临床受益率88.33%(53/60)。两组患者近期疗效统计学上无差异(χ2=0.632，P=0.729>0.05)。

3 结论与讨论

目前我国胃癌患者约占全球胃癌患者42.6%[12]。在HER2阳性 (IHC2+/FISH阳性，或 IHC3+)[13]的情况下使用靶向治疗药曲妥珠单抗(Trastuzumab) 联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗，治疗晚期胃癌的疗效要显著优于单纯化疗，且安全性良好[14]。HER2阴性的情况下，首选以化疗为主的综合治疗，但化疗的毒副反应使得患者的生活质量下降，进而化疗依从性随之降低，中医药联合化疗可以使胃癌患者从临床获益。

从中医学角度分析，胃癌主要因脏腑功能失调所致，尤以脾虚胃弱为主，导致气血逆乱，痰瘀郁结，日久而成癌块[15]。 因此，晚期胃癌的治疗应充分发挥祖国医学优势，着眼于人，着眼于正气，以健脾和胃、扶正解毒为治则。本研究选归芍六君子汤为主方，方中潞党参、炒白术、云茯苓、炙甘草、怀山药健脾益气；薏苡仁补脾运湿；陈皮、法半夏理气和胃；当归、炒白芍养血活血；三棱、莪术活血消瘀；半枝莲、白花蛇舌草解毒抗癌。诸药合用，共奏健脾和胃、扶正解毒之功。

在化疗进行的过程中，机体不断受化疗药物的攻伐，局部病灶消除，病邪去其大半而正气亦伤。中医理论认为脾胃为后天之本，气血生化之源，当先以健脾益气为法，扶助正气，化生气血。有研究表明，化疗期间以气血亏虚为主，兼有气逆、湿阻[16]，故在治疗胃癌化疗患者时将中医的辩证思维纳入到胃癌的化疗当中，选择归芍六君子汤加减，发挥中医药的增效减毒作用，将中西医结合的疗效最大化。

本研究在生活质量改善方面，治疗组改善率50.0%，对照组35.0%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组患者的生活质量优于对照组。化疗副反应方面，两组比较在恶心呕吐、神经毒性、乏力等方面治疗组情况优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而骨髓抑制及肝功能损害方面治疗组和对照组比较两组无统计学意义(P>0.05)。近期疗效方面，两组间比较无统计学意义(P>0.05)。以上可见，归芍六君子汤联合SOX方案化疗较单纯化疗在晚期胃癌患者化疗后生活质量方面及降低不良反应发生方面表现出显著的优势，进而体现出中医药联合化疗在HER2阴性晚期胃癌患者治疗中的重要作用，值得临床推广。

综上所述，应充分发挥祖国医学优势，当以治病与治证相结合，且着眼于人，着眼于正气，抓住病因病机关键，辨证施治以归芍六君子汤，在提高生活质量方面及降低化疗副反应(恶心呕吐、神经毒性、乏力)有着显著的临床效果。两组近期疗效方面及骨髓抑制、肝功能损害等化疗副反应方面经统计学比较后没有差异，可能与本研究入组样本量偏少有关，有待进一步深入开展相关研究。此外，归芍六君子汤对提高HER2阴性晚期胃癌患者化疗后生活质量及降低化疗副反应率有待进一步研究，以明确具体循证医学证据。