芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭作用机制研究进展*

赵齐飞 ，李红蓉 ，尹玉洁 ，常丽萍 ，贾振华 ，3

（1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017；2.河北医科大学附属以岭医院，国家中医药管理局中医络病学重点学科，石家庄 050091；3.河北以岭医药研究院，国家中医药管理局重点研究室，石家庄 050035；4.石家庄以岭药业股份有限公司，络病研究与创新中药国家重点实验室，石家庄 050035）

慢性心力衰竭（简称慢性心衰）是任何原因致心肌损伤引起心脏结构或功能变化，并伴有心室充盈或射血能力受损的临床复杂综合征[1]。慢性心衰发病率高，死亡率高，是心血管事件链中的关键环节。Braunwald曾提出心力衰竭是心血管疾病的最终战场，是心脏病学领域的两个顽固堡垒之一[2]。慢性心衰属于中医学“心积”“心水”范畴，在中医脉络学说指导下研发的中药复方制剂芪苈强心胶囊具有益气温阳、活血通络、利水消肿的功效，对慢性心衰的治疗具有显著效果。现代研究表明，芪苈强心胶囊具有强心、利尿、抑制神经内分泌系统过度激活，抑制炎症反应、心肌纤维化、细胞凋亡和自噬，改善心肌能量代谢，促进血管新生，改善内皮功能，抑制心室重构等作用。以脉络学说为指导探讨芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的作用及机制，对提高中医药治疗慢性心衰具有重要意义。

1 从脉络学说探讨慢性心衰病机特点

心肌病理性重构是慢性心衰的重要发病机制，各种原因引起的心肌细胞死亡和神经内分泌系统过度激活是导致心衰进展的关键病理过程[3]。中医脉络学说从“气分”、“血分”和“水分”探讨慢性心衰发病机制，认为营卫由络以通、交会生化失常，气机升降出入异常，迁延日久致气阳虚乏之气分病变是该病发生的首要病理基础；这与西医学慢性心衰早期交感神经系统和肾素-血管紧张素系统（RAS）过度激活，神经内分泌调节功能异常具有同一性。气阳虚乏，气虚无以推动血行，阳虚失于温煦，运血无力导致血分病变，血瘀络阻是慢性心衰病程中关键病理环节；这与西医学神经内分泌因子过度激活损伤心血管，降低心功能，减少心排血量，增加外周阻力等血流动力学异常，引起肺淤血和体循环淤血类似。脉络瘀阻日久，孙络营卫交会生化失司，气化失常致津血互换障碍，过多津液不能回流聚于络外发为“水分”病变引起水肿，这与西医学慢性心衰液体潴留症状类似。气血水相互胶结，瘀血既可直接瘀阻脉络，导致水液循行障碍，亦可闭阻营卫之气运行，加剧营卫气化功能失常；水分病变又阻滞营卫气机，致血行异常，脉络瘀阻；气血水三者互患，形成恶性病理循环，终致心络络息成积。这与西医学神经内分泌系统长期过度激活，直接损伤心脏及血管，导致心肌肥厚及心功能恶化，而恶化的心功能又进一步加剧神经内分泌系统激活，如此形成恶性循环过程具有一致性。

2 脉络学说指导芪苈强心胶囊组方用药

针对慢性心衰气阳虚乏、络瘀水停、络息成积的病机特点，以脉络学说为指导提出了“气血水同治分消”的治则，并确定了“益气温阳、活血通络、利水消肿”的治法，在此基础上研发了创新中药芪苈强心胶囊组方。方中用黄芪、制附子为君药，黄芪益气升阳，以治气阳虚乏之本，正如张秉成《本草便读》认为“黄芪之补，善达表益卫，温分肉，肥腠理，使阳气和利，充满流行”，兼以利水消肿；配以制附子益气温阳，固表止汗，对于气虚阳弱，虚汗不止者尤其适用；另制附子入心、脾、肾经，既温通心肾之阳，亦温运脾阳，力专温阳强心，其性善走，升降出入，辛温通络，配伍人参亦可回阳救逆。臣以人参、丹参、葶苈子。人参大补元气，助心肺通经活血，人参与黄芪合用，黄芪偏补卫气，人参主益元气，共奏补气升阳，固表止脱之功；丹参活血化瘀，葶苈子泻肺行水，三药气血水同治共用为臣药。佐以香加皮强心利水消肿；泽泻佐助葶苈子渗利脏腑经络水湿；红花活血通络，化瘀止痛，佐助丹参活血行血通络脉；陈皮调畅气机。使药桂枝辛温，引药入络，化瘀利水。诸药合用共奏益气温阳、活血通络、利水消肿之功[4]。

3 芪苈强心胶囊在慢性心衰中的作用及机制

芪苈强心胶囊用于治疗慢性心衰，并于2014年纳入中国慢性心衰治疗指南[5]，对慢性心衰治疗具有显著疗效，大量研究显示该药能降低慢性心衰患者N末端B型利尿钠肽（NT-proBNP）水平，提高患者生活质量和心功能[6]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验显示给予慢性心衰患者芪苈强心胶囊后较安慰剂组明显降低了血浆NT-proBNP水平，此外芪苈强心胶囊治疗组在NYHA心功能分级、左心室射血分数（LVEF）、6 min步行距离以及生活质量等方面的改善均优于安慰剂组[7]。刘树峰等[8]在给予60例慢性心衰患者标准治疗基础上加用芪苈强心胶囊12周后较标准治疗组降低了血浆NT-proBNP、Tei指数，提高了心功能，且未出现严重不良反应。向常清等[9]发现芪苈强心胶囊能降低慢性心衰患者血清可溶性基质裂解素2（ST2）和NT-proBNP水平，提高左室射血分数和6 min步行距离。陈枫等[10]给予32例尿毒症性心肌病患者常规治疗加服芪苈强心胶囊后较对照组降低了左房前后径、左室舒张末前后径、室间隔厚度及左室后壁厚度，提高了LVEF，从而抑制了心室重构，提高了心功能。芪苈强心胶囊提高慢性心衰患者心功能，防治慢性心衰，这与其增强心肌收缩力、利尿、抑制RAS等神经内分泌系统过度激活、抑制炎症反应、心肌纤维化、细胞凋亡和自噬，改善心肌能量代谢，促进血管新生，改善内皮功能等作用密切相关。

3.1 强心作用 心肌适度收缩舒张泵出血液，并克服体循环和肺循环阻力以运输血液，灌注周身组织，从而维持正常生命活动。慢性心衰时，心脏不能正常发挥其功能，表现出收缩或舒张功能障碍。研究表明芪苈强心胶囊具有增强心肌收缩力，改善血流动力学，提高心功能作用。李琳等[11]研究发现给予165例合用或未合用地高辛慢性心衰患者口服芪苈强心胶囊5～7 d后，升高了地高辛血药浓度，说明该药具有强心苷作用，能够增强慢性心衰病人心肌收缩力。杨安仲等[12]给予慢性肺心病难治性心衰患者综合治疗基础上加用芪苈强心胶囊，较毒毛旋花苷K治疗增强了心搏量及心排血量，提高了慢性心衰患者心功能。

3.2 利尿作用 心衰时心排血量不足和循环血容量再分布，触发肾脏入球小动脉激活神经内分泌代偿机制，如持续激活精氨酸血管加压素（AVP），可上调肾脏水通道蛋白（AQP2）表达，增加集合管对水重吸收，从而引起水钠潴留[13]。邬真力等[14]研究发现与模型组大鼠相比，慢性心衰大鼠给予芪苈强心胶囊后心功能和血流动力学指标明显改善，尿量明显增加，血浆AVP浓度降低，提示芪苈强心胶囊具有利尿作用。张健等[15]亦研究发现芪苈强心胶囊能减轻慢性心衰大鼠水钠潴留，提高心功能，且该作用与下调AQP2表达有关。

3.3 抑制神经内分泌系统过度激活 慢性心衰与神经内分泌系统过度激活密切相关。心衰时交感神经系统和RAS系统激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮等神经激素和细胞因子通过循环内分泌方式损伤心血管系统，同时，心肌和血管自身合成和分泌部分神经激素与细胞因子，如去甲肾上腺素（NE）、AngⅡ、转录生长因子 1β（TGF-1β）、基质金属蛋白酶（MMPs）、炎症细胞因子等，造成心肌损伤，心功能受损[1]。研究表明芪苈强心胶囊能抑制神经内分泌系统过度激活，抑制心室重构，防治慢性心衰。马柳一等[16]建立心梗后慢性心衰模型，经侧脑室泵入芪苈强心超微粉溶液4周，与模型组相比，治疗组大鼠心功能明显改善，下丘脑室旁核内AngⅡ、血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素Ⅰ型受体（AT1R）及血浆NE、血清NT-pro BNP水平明显降低，结果表明芪苈强心胶囊可抑制下丘脑室旁核内RAS，降低肾交感神经活性，改善慢性心衰大鼠心功能。

3.4 抑制心室重构

3.4.1 抑制心肌炎症反应 心梗后心室重构直至进展为慢性心衰是由多种细胞因子和趋化因子参与的细胞和分子水平的慢性炎症反应进程[17]。心梗后，坏死细胞激活心肌和系统炎症反应，产生细胞因子和趋化因子，在修复损伤的同时，可导致心肌过度纤维化和细胞凋亡，这种持续不良的炎性刺激加剧了心室重构最终致慢性心衰[18]。因此，抑制炎症反应对延缓慢性心衰具有重要意义。Han等[19]研究表明给予心梗后心衰大鼠芪苈强心胶囊后较对照组降低了肿瘤坏死因子 α（TNF-α），白介素 6（IL-6），核因子 κB（NF-κB）和 κB α 磷酸化抑制剂（p-IκBα）蛋白表达水平，提示芪苈强心胶囊可通过NF/κB通路抑制心肌细胞炎症反应。秘红英等[20]经侧脑室给予心梗后慢性心衰大鼠泵入芪苈强心溶液4周后，与对照组相比，给予芪苈强心后大鼠血浆前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-6 表达水平降低，心功能提高，提示芪苈强心胶囊能够抑制炎症反应，延缓慢性心衰。

3.4.2 抑制心肌纤维化 心梗后神经内分泌系统过度激活，下调了抑制基质金属蛋白酶（TIMPs），激活MMP，降解细胞外基质蛋白形成纤维性间质，增加了细胞基质沉积，从而使梗死区扩大，左室扩张，心肌变薄，最终演变为慢性心衰[21]。TGF-β1可以促进胶原合成及上调MMP表达，进而促进心肌纤维化。李娅等[22]给予心梗后慢性心衰大鼠芪苈强心胶囊灌胃4周后，与对照组相比，提高了大鼠心功能，降低了MMP2、MMP9活性，提示芪苈强心胶囊抑制了心肌纤维化。Han等[19]发现给予心梗后慢性心衰大鼠芪苈强心胶囊4周后较对照组显著降低了 TGF-β1，磷酸化 smad3（p-Smad3），胶原蛋白 I（collagen I），α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达水平，升高了磷酸化smad7（p-Smad7）蛋白表达水平，结果提示芪苈强心胶囊可通过TGF-β1/Smads通路抑制慢性心衰大鼠心肌纤维化。Shen等[23]切除小鼠双侧卵巢后构建心梗模型，给予芪苈强心胶囊21 d后，与对照组相比，心肌纤维化区域减小，collagen I、collagenIII、α-SMA mRNA 及 TGF-β1 蛋白表达水平显著降低，结果表明芪苈强心胶囊能延缓切除双侧卵巢小鼠心梗后病理性重构，提示该药可能抑制更年期妇女心梗后心肌纤维化。另外，Zhou等[24]研究表明芪苈强心胶囊能够通过抑制IL-6下调AngⅡ诱导的大鼠心肌成纤维细胞转分化，从而抑制心肌纤维化。

3.4.3 抑制心肌细胞凋亡与自噬 心肌细胞凋亡导致心肌细胞缺失是心衰代偿期到失代偿期的转折点。心肌细胞自噬是心肌对压力超负荷的适应性反应之一，然而自噬反应异常也是心脏功能低下的原因之一。Zhang等[25]用异丙肾上腺素诱导小鼠心室重构模型，与对照组相比，给予芪苈强心超微粉后，小鼠心肌组织Bcl/Bax比率显著降低，提示芪苈强心胶囊能够抑制心肌细胞凋亡，且该作用与上调过氧化物酶体激活物增殖受体（PPARγ）有关。Wang等[26]给予自发性高血压大鼠芪苈强心胶囊1年后，与对照组相比，抑制了Bax、caspase3，结果表明芪苈强心胶囊可抑制自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡。Ye等[27]用芪苈强心胶囊分别联合血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）作用于压力超负荷心肌肥厚大鼠，结果与对照组相比芪苈强心胶囊分别与二药联合后显著抑制了大鼠心肌细胞自噬。Zou等[28]研究发现升主动脉缩窄术（TAC）2周后小鼠心肌细胞自噬水平没有明显增加，这可能是小鼠心肌肥厚的一个自适应阶段；但是TAC 4周后自噬明显增加，这是小鼠的自适应心肌肥厚发展成不适应阶段的时间点，从而表明过度的自噬促进了压力负荷过载引发的心肌肥厚向心力衰竭的转变。对小鼠进行TAC 4周期间，给予芪苈强心胶囊明显抑制了心肌细胞自噬相关基因p53和LC3b的表达，这一现象说明芪苈强心胶囊能够部分抑制慢性压力负荷过载期间异常的心肌细胞自噬，从而抑制心脏重塑和心功能不全。

3.4.4 改善心肌能量代谢 心衰实质上是由于心肌能量代谢异常，能量不足造成基因表达异常而引起的一种超负荷性心肌病。心脏是一个高耗能器官，通过脂肪酸、葡萄糖代谢，氧化磷酸化产生ATP以支持基本的能量代谢和维持泵功能[29-30]。线粒体是细胞能量代谢的关键调节子，成人心肌细胞中40%的细胞质空间为线粒体[31]。Lin等[32]用芪苈强心超微粉作用于H9c2心肌细胞6、12和24 h后，与对照组相比，芪苈强心组H9c2细胞糖酵解水平升高，同时芪苈强心胶囊治疗48 h后提高了H9c2细胞氧化代谢水平，线粒体耦联，线粒体含量和16sRNA、SSBP1等线粒体生物合成相关基因表达，并激活了PGC-1α及其下游效应物。该研究表明芪苈强心胶囊可通过激活PGC-1α增加线粒体含量和线粒体生物合成而提高心肌细胞能量代谢水平。Wang等[33]研究表明缺氧损伤心肌微血管内皮细胞（CMECS）后，与模型组相比，给予芪苈强心超微粉后上调缺氧诱导因子 1α（HIF-1α），促进了糖酵解，增加了CMECS葡萄糖利用度和ATP含量，从而改善CMECS能量代谢。常丽萍等[34]研究发现给予心梗后慢性心衰大鼠芪苈强心胶囊8周后，与对照组相比，治疗组大鼠血清游离脂肪酸（FFA）和心肌组织n-6系多不饱和脂肪酸水平（PUFAs）明显降低，提示芪苈强心胶囊能够减轻慢性心衰大鼠脂肪堆积，提高脂质代谢水平，防治慢性心衰。

3.4.5 促进血管新生 心肌肥大和血管生成在心脏生理性生长过程中具有协同调控作用，但血流动力学超负荷和（或）心脏损伤后出现的协调性生长压力的破坏，并伴随着血管新生相关因子的下调，抑制了血管新生，加剧心衰进展[35]。Wang等[36]诱导CMECS缺氧损伤后，与对照组相比，给予芪苈强心超微粉后增强了CMECS迁移、成管能力，上调了HIF-1α和血管内皮生长因子（VEGF）蛋白表达水平，提示芪苈强心胶囊具有促进血管新生的作用。Liang等[37]研究亦发现芪苈强心胶囊能上调心梗后心衰大鼠心梗边缘区VEGF mRNA表达水平，提示芪苈强心胶囊能够促进慢性心衰大鼠血管新生。

3.4.6 改善内皮功能 慢性心衰状态下血流动力学改变，外周血流对血管内膜切应力下降，损伤血管内皮，导致血管壁发生结构重构[38]。一氧化氮（NO）和内皮素是微血管内皮细胞合成的重要血管活性物质，VEGF是具有特异性和强活性的内源性血管生成因子，对维持正常的血管功能具有重要作用。陈等给予50例扩张型心肌病心衰常规治疗基础上联用芪苈强心胶囊和通心络12周，与常规治疗组相比，降低了血浆NT-proBNP水平及左室舒张末内径，增加了6 min步行距离，改善了心功能；同时VEGF及NO水平明显升高，提示芪苈强心胶囊联合通心络能改善扩心病心衰病人心功能及血管内皮功能[39]。吴相君等[40]给予556例扩张型心肌病心衰患者常规治疗基础上联用芪苈强心胶囊，与对照组相比，给予芪苈强心胶囊3个月后升高了患者血中NO含量，降低了内皮素含量及可溶性血管内皮黏附因子水平；且患者LVEF、FS明显提高，LVEDD及LVESD降低，提示芪苈强心胶囊能够通过调节血管活性物质改善扩心病心衰患者血管内皮功能，提高心功能。

4 结语

以脉络学说为指导研制的芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭具有坚实的理论基础和临床疗效，对提高中医药防治慢性心衰具有重要意义。同时，随着研究技术的提高及研究领域的拓展，一方面，应对芪苈强心胶囊进行更深入的理论和临床研究，使其从多靶点、多通道发挥药理作用；另一方面，应进一步深化和拓展中医药对慢性心衰的治疗作用，并为慢性心衰及心血管事件链中其他难治性疾病提供更广阔的治疗思路。