科学认识和面对甲状腺病变

戴维德，高侃，贾静怡，水苗苗

(北京医院超声科 国家老年医学中心，北京 100730)

甲状腺疾病在内分泌疾病中的发病率排名第2位，仅次于糖尿病。全世界范围内，8%～20%的成年人罹患甲状腺疾病。在地方病盛行的地区，发病率更高，可超过50%。甲状腺恶性肿瘤占所有癌症的1%～3%。有研究[1]显示，全球所有地区的甲状腺疾病，包括甲状腺癌，发病率均有上升的趋势。在中国，甲状腺癌已经上升为女性恶性肿瘤的第3位，成为恶性肿瘤中发病率增长最快的实体肿瘤[2]。

甲状腺由于位置表浅及其回声特性、体积、血液供应及易发结节性疾病等特点更适于进行超声检查及评估。从形态学角度考虑，甲状腺疾病基本可分为弥漫性及结节性两大类[3]。甲状腺弥漫性疾病与临床实验室指标关系密切，而结节性病变涉及范围较广，更易引起人们关注，近年来超声对这一疾病术前诊断、术中介导微创治疗、术后随访等方面均取得较多进展。因此笔者主要针对甲状腺结节性病变诊疗的最新国内外指南及研究进展作一综述，希望借此指导公众科学认识，正确面对甲状腺病变。

1 甲状腺结节

1.1 定义 甲状腺结节是一种甲状腺腺体内具有占位效应的局灶性病变[4]。在临床实践中这一疾病的诊断阳性率逐年增加。

1.2 流行病学 通过查体(颈部触诊)，甲状腺结节在碘充足的人群中发病率大约是5%[5]。隐匿型结节患者比例可高达总人群的68%，超声检出率约65%[6-7]。恶性肿瘤约占10%[8]，其中分化型甲状腺癌的比率大于90%。

半数患者甲状腺结节为单发[9]。其发病率及甲状腺多发结节的比率随年龄增长、女性及体质指数的增加而上升[6,10]。结节恶变的高危因素包括孩童期的辐射病史(主要是颈部及全身)[11-12]，儿童时期或成年人期放射性尘埃电离辐射暴露史[13]、甲状腺癌家族史或包括甲状腺癌的遗传学综合征(例如2型多发性内分泌肿瘤综合征，家族性腺瘤状息肉病)。

2 甲状腺结节超声诊断评估新进展

超声以其准确、实时、无辐射、费用低廉、重复性好等优点成为诊断甲状腺结节的首选影像学检查。

2.1 甲状腺结节二维超声诊断新进展 既往超声诊断甲状腺恶性结节的二维超声征象为:低回声、微钙化、边界不清、纵横比>1、周边缺乏低回声晕或低回声晕不完整，形态不规则[14]。相反，当超声表现为等回声或高回声、结节边缘光滑，则提示患癌风险较低(<10%)，若结节内>50%的成分都是单纯囊肿或弥漫“海绵状”改变，则该结节恶性程度<2%[14]。但有时可疑恶性结节超声表现缺乏特异性，报告无法对其良恶性进行准确判断，这就需要为传统二维超声的诊断开辟新思路。有学者认为可重点针对甲状腺结节壁结构(其指标包括边缘、边界及周边)进行二维超声评估，同时，甲状腺结节的声晕也是很多学者研究的热点[15-16]。恶性结节的周边可存在弥漫性病变，如桥本甲状腺炎(HT),有研究表明，HT合并甲状腺癌的患者其发病率是无HT基础甲状腺癌的3倍，这提示HT与甲状腺癌密切相关[16-17]。对于HT背景下的甲状腺结节也可采用超声造影进而提高诊断的准确性[18]。

2.2 良恶性结节鉴别新技术

2.2.1 超声造影鉴别良恶性肿瘤 超声造影即通过外周静脉注射微泡对比剂，实时动态地观察病灶的微循环水平，良性结节造影结果多表现为均匀等增强、周围环形高增强、病灶范围无变化，恶性结节多表现为不均匀低增强、病灶范围增大。由此可辅助鉴别结节性质，减少对超声操作者主观经验的依赖，提高诊断的准确性[19]。

2.2.2 超声引导细针穿刺技术以及分子学检测的相关探究 超声引导细针穿刺检查(FNAB)是目前最可靠的鉴别甲状腺良恶性结节的方法，能有效提高甲状腺结节术前诊断能力[14]。根据2017更新的 Bethesda分类系统将结节分为6类：第1类结节为无法诊断或标本不足;第2类为良性结节;第3类为意义不确定的非典型病变或滤泡性病变;第4类为滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤;第5类为怀疑恶性;第6类为恶性[14]。FNAB的应用指征为边缘不规则、结节内血管增生、伴微钙化，直径为8～15 mm 的结节[20]。

FNAB标本的分子检测作为一种富有潜力的手段，可用于诊断性质不确定的甲状腺结节。由于基因突变主要发生在有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)通路中编码蛋白的基因，研究人员可通过检测BRAF基因(V600E)[21]、ras突变、融合RET/ptc癌基因、pax 8/pparg融合基因，进而辅助鉴别结节的良恶性。braf-和ras-突变状态可能提供诊断以外的信息：braf阳性的恶性结节经常出现在恶性或可疑的bethesda细胞学类别中，并且经常显示可疑的超声和晚期组织学特征，而ras阳性的恶性肿瘤则比较难从声像特征上诊断，常报告为较低的风险，不确定的细胞学类别，惰性生长[14]。

有学者对864个结节进行细针穿刺制作细胞蜡块标本，并对术后病理证实为滤泡性肿瘤的78个结节的细胞块进行微型染色体维持蛋白2(MCM2)、生长停止和DNA损伤诱导的核蛋白153(GADD153)、细胞增殖相关抗原(Ki-67)免疫组织化学测定，结果表明GADD153及Ki-67在滤泡性腺瘤的阳性表达率均低于滤泡性癌，进而有助于滤泡性结节的良恶诊断[22]。

3 结节随访新指南

甲状腺细胞学检查的假阴性率很低(<3%)[9]，具有高度可疑超声特征的良性甲状腺结节需要在12个月内重复活检，对于基于超声和细胞学检查结果均为良性结节，如果进行评估，应该至少在24个月后进行;低至中危结节的超声监测应在12至24个月后进行。有临床意义的结节大小变化最小界值为结节大小增加20%，直径至少增加2 mm，相当于结节体积增加50%以上[1]。

4 甲状腺结节治疗新进展

甲状腺结节的传统治疗方式包括药物(甲状腺素)治疗、外科手术切除以及放射碘治疗，但弊端较为显著，现有超声引导下介入治疗(包括经皮无水乙醇注射、聚桂醇硬化治疗、微波消融、射频消融及激光消融)，以其操作简便、并发症少、安全微创等优势在甲状腺治疗中发挥着越来越重要的作用。

4.1 常见的介入治疗及原理

4.1.1 经皮无水乙醇注射(PEI) 经皮无水乙醇注射是将无水乙醇注射入甲状腺结节内，使病变组织凝固坏死，发生纤维化，最后坏死组织被吸收，病灶逐渐缩小至消失[23]。较多用于治疗甲状腺囊肿或以囊性为主等包膜完整的结节。经皮无水乙醇注射治疗疗效确切，创伤小，治疗简便，对于小于3.5 cm的结节治疗一次即可取得满意的疗效，大于3.5 cm的治疗不满意即可二次治疗[24]。但无水乙醇对实性结节的疗效较差，可能需要多次注射或需要微波、射频等二次治疗;乙醇对周围组织，血管具有一定的扩散和渗透作用，可能引起“醉酒样”反应，产生心悸、胸闷、头晕或者皮肤潮红等不适[25]，甚至导致剧烈疼痛，水肿，组织纤维化对后期手术造成困难。

4.1.2 聚桂醇注射硬化治疗(PLI) 硬化治疗是使囊肿内壁的具有分泌功能的上皮细胞蛋白发生变性，使之失去分泌功能，粘连在一起，发生纤维化，最后囊内壁闭合达到治愈的目的。聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚)是一种新型清洁类硬化剂，其本身作为血管硬化剂，具有促进血栓形成，继而发生局部炎性反应和血管组织纤维化使之永久闭塞[26]。囊腔内注射聚桂醇之后，在清洁囊腔的同时破环囊内壁的上皮细胞，减少渗出防止粘连，发生纤维化囊腔闭塞。对人体组织无刺激性，不会产生剧烈疼痛，不会有“醉酒样”反应，且不需要多次冲洗，操作简单，疗效肯定 ;且聚桂醇对局部组织具有一定的麻醉效应，同时保留了相同的硬化作用，较无水乙醇具有更稳定更温和的效果;聚桂醇注射造成的局部甲状腺组织纤维化对周围组织不会产生粘连，也不会对甲状腺功能产生影响[27]，其并发症发生率远低于无水乙醇，对于甲状腺囊性结节硬化治疗具有更好的安全性和有效性。

4.1.3 微波消融(MWA) 利用微波辐射电极产生微波能量导入靶组织内，在电极周围形成强大的电磁波辐射场，通过发射电磁波的形式产生微波能量，热疗时正常组织有良好的血液循环，可以充分散热，致使局部温度不会明显升高;而肿瘤组织因血流速度缓慢，血流量低，散热困难，热量聚集，局部温度显著升高。高热状态时，肿瘤细胞的DNA和RNA复制被抑制，蛋白质不能合成，肿瘤细胞不能有效增殖，从而导致肿瘤细胞的死亡。高热还能影响肿瘤细胞生物膜的状态和功能，从而导致肿瘤细胞的凋亡，使肿瘤原位灭活。Yue等[28]在对222例患者477枚良性甲状腺结节进行微波消融后，所有结节均在术后明显缩小，其中在随访6个月的254枚结节，体积缩小率超过50%以上的达82.3%，30.7%的结节消失，且无严重并发症出现。微波消融较少受到组织灌注的影响，也不受到电流，组织干燥或碳化的影响，具有消融时间短，消融更彻底，治愈率更高，复发率低的独特优势。

4.1.4 射频消融(RFA) RFA是利用200～1 200 kHz高频交替振荡电流扰动电极周围的组织离子，使电极周围数毫米内的组织温度升高并发生坏死。在自主功能性甲状腺结节中，射频消融可作为放射性碘治疗的替代疗法，且并不会造成甲状腺功能的减退;2013年，Lim等[29]报道了111患者126枚良性甲状腺结节射频消融后的长期随访结果，随访时间(49.3±13.6)个月，结节体积明显缩小，体积缩小率93.5%±11.7%，总复发率和并发症发生率低，分别为5.6%和3.6%;Chen 等[30]通过对1 406个良性甲状腺结节行 RFA 治疗前后的结节体积较治疗前明显减小，通过分析最大直径、症状评分、美观评分、三碘甲状腺原氨酸、血管分布均有下降，游离甲状腺素无变化、RFA 后 TSH水平升高，RFA 在改善预后方面具有优势，可以为良性甲状腺结节患者提供更好的预后;在甲状腺微小癌并伴有颈淋巴结转移时射频消融也是一种安全，有效，可以避免手术措施的治疗方法[31]。

4.1.5 激光消融(PLA) PLA属于热消融，通过局部组织对激光辐射能量的吸收，使治疗后微血管凝固，导致局部缺血坏死[32]。LA以安全、高效和精准的特点而有别于其他热消融技术。Papini等[20]报道的多中心研究，对101枚实性甲状腺结节进行激光消融治疗，随访时间36个月，平均体积缩小率57%±25%，其中67.3%的结节体积缩小率超过50%，且患者的甲状腺功能均无明显变化，随访2年无复发，说明PLA对老年不能耐受手术治疗的患者耐受性好。但Døssing等[33]进行的PLA与放射性碘治疗对比研究说明PLA并不能长期抑制亢进的甲状腺结节，也不能作为碘131的替代治疗。

4.2 适应证与禁忌证

4.2.1 消融治疗的适应证与禁忌证 甲状腺良性结节虽可以定期随访，但是满足以下条件可以进行消融治疗：经病理诊断证实为良性结节(至少1次CNB或2次FNA)，并且结节最大直径≥2 cm，结节呈进行性生长，实性部分不少于结节体积的20%;有临床症状的良性甲状腺结节(如：颈部胀痛、异物感、喉部不适感、压迫症状等);或者结节影响美观;因全身状况(高龄、体弱、儿童或孕前女性等)不能耐受或拒绝手术;自主功能性结节引起甲状腺毒性症状;因思想顾虑过重影响正常生活且拒绝临床观察的患者[34]。

消融治疗的禁忌证：对于严重凝血机制障碍且难以纠正严重出血倾向;心肺等重要脏器有严重疾病不能耐受治疗的患者绝对禁忌消融治疗。对于结节小于5 mm;病理提示甲状腺滤泡性肿物或可疑恶性;结节所在部位对侧的声带功能不正常;尽管CNB或FNA考虑良性，但超声声像图表现具有典型恶性特征(结节长径大于宽径、显著低回声结节、内有微钙化、边界不清等);既往曾行头颈部手术或放疗的患者为相对禁忌证，根据患者情况处理。

4.2.2 硬化治疗的适应证与禁忌证 甲状腺囊性结节临床较为常见，多为滤泡性结节退行性病变、感染或出血形成，其发生率与年龄增长密切相关。患者有以下情况可行硬化治疗：囊腔最大径线均大于2 cm的结节;病史在3个月以上(期间复查囊腔变大或未见明显变小)或病史短暂但出现较为明显的症状(如颈部肿胀、压迫周围组织神经影响吞咽呼吸)，影响患者美观，治疗欲望强烈的患者。

对于既往有甲状腺癌病史;超声检查显示囊腔内存在微粒样钙化等疑为恶性病变成分，并被细胞病理学所证实为恶性的患者为该项治疗的禁忌证。

4.3 各种介入治疗的并发症 甲状腺结节介入治疗的并发症大致相同，常表现为：①疼痛，绝大部分在术中出现，有时放射至头、牙、肩颈、手臂等。停止治疗或降低手术治疗功率后疼痛立即缓解[35]。②血肿，多为消融结节直径较大，或者患者术后压迫止血方式不正确导致。③发热，少数患者术后会出现，一般24～36 h消退。④皮肤灼烧，发生情况较少，多见于结节靠近皮肤表面或者液体注射分离周围重要组织时未与皮肤表面充分隔热。⑤声音嘶哑，由于喉返神经损伤，多见于液体隔离未保护到位或者操作者对颈部解剖结构未把握到位。但大部分声音嘶哑具有一过性和自愈性的特点。其他诸如甲状腺功能短暂的亢进或低下，但均在手术治疗后数周内恢复正常。

5 结语

发现颈部不适、吞咽困难后该怎么办？最应该求助的是由甲状腺外科、超声医学科、病理科组成的多学科协作团队。通过多模态影像学检查结合基因检测进行术前精确诊断和评估，精准选择合适的治疗方式，以最小的创伤、最大的获益为患者解决实际问题。