先天性心脏病与新型环境因素相关性研究进展

俞舒舒 王彦林

上海交通大学附属国际和平妇幼保健院(200030 )

先天性心脏病(简称先心病)的发生率一直处于我国出生缺陷第一位，活产儿中发病率为6‰～12‰[1]。其病因非常复杂，目前较普遍的观点是遗传及环境因素，但仅20%的原因已知[2]。近年来，随着高科技的普及，人们的生活习惯、生活方式、饮食结构也发生了改变，甚至部分人的受孕方式也发生了改变。一些新型的环境污染，比如噪音、辐射、化学物质、孕期微环境也成为先心病重要的发病原因。因这些环境因素相对具有一定的可控性和可预防性，因此在先心病发病原因不明的情况下，探讨环境因素与先心病的发病关系，能够在一定程度上预防先心病的发生、降低先心病的发病率。新型环境因素按其性质又可分为物理因素、化学因素、生物因素、微环境等。本文以当前热点的新型环境因素为切入点对先心病的发病原因加以综述。

1 物理因素

物理因素主要包括噪音、辐射、高温等，随着科技的进步和社会的发展，人们的工作、生活环境中充斥着各类电器、移动通讯设备、办公设备，如经常使用微波炉、电磁炉、生活在高压电场下、操作电脑或打印机、处于噪音、高温环境。这些物理因素在一定程度上导致生育能力下降及出生缺陷的发生。

1.1 噪音

一项病例队列研究表明噪音环境可能引起子代先心病的发生[3]。如果孕妇工作或生活的环境周围有歌舞厅、公路、大型变压器或水泵等，其产生的低频噪声(<20HZ)与人体脏腑的频率接近，引起共振，导致孕妇整个机体状态下降，使子代先心病的发病率上升。另外孕妇处于嘈杂的环境中容易产生不良的精神情绪反应，出现内分泌功能紊乱进而影响胎儿生长发育。因此，围孕期妇女应尽量远离噪音环境，为自己和胎儿提供一个安静的生活及工作环境。

1.2 辐射

辐射包括核辐射、X射线或CT电离辐射、电磁辐射等。现代生活中较常接触的辐射是电磁辐射，包括手机接通瞬间或充电通话时、电热毯通电后、微波炉开启后。孕早期如果每天处于这些电磁辐射中，易使胎儿大脑、神经、心脏等重要器官发生畸形。此外，常见的辐射还包括X射线或CT辐射，孕前3个月内暴露于这些辐射的孕妇其子代发生大动脉转位的几率增加[4]。这些辐射的致畸效应是累积的，在妊娠前3周，辐射剂量高于1Gy可导致流产[5]，4周后可出现器官畸形和胎儿生长发育迟缓。如果已处于备孕状态，应尽量避免X线或CT检查。

1.3 高温

妊娠前3个月暴露于高温环境子代先心病的发生率增加，最受关注的高温环境是孕期发热。Dreier等[6]进行了一项meta分析，结果显示孕早期发热(≥39.0℃)其子代发生先心病、神经管缺陷、口裂的风险是孕期未发热的1.5～3倍，可能是由于发热引起热休克反应，从而抑制蛋白质的合成和细胞增殖，干扰或损害胎儿的发育。除此之外，环境高温与先心病的发生也有关系。Auger等[7]进行了一项回顾性分析显示，孕2～8周暴露于高温环境(日温度≥30℃)的天数与子代房间隔缺损的发生有显著的正相关性，与复杂型先心病未见关联；同时热水浴或蒸桑拿也与先心病的发生有关。孕期尤其是孕2～8周，孕妇应该让自己处于一个舒适的环境温度中。

2 化学因素

随着工业的飞速发展，环境中的化学污染物质不断增多。许多化学物质(重金属、各种气态污染物、室内装修产生的有毒气体、农药、烟酒、劣质化妆品、染发剂等)能使子代先心病的发生率增加。因此近年来引起先心病的化学因素也成为了研究热点。

2.1 空气污染

2.1.1室外空气污染随着汽车尾气增加、煤炭燃料的燃烧、工业企业的污物排放，空气污染、雾霾天气越来越严重。空气中主要污染物有二氧化硫、氮氧化物、悬浮颗粒、可吸入颗粒。孕早期暴露于高浓度的O3能够导致子代先心病的发生风险增加[8]。高浓度的PM2.5与子代大动脉转位发生相关。粒径<10μm可吸入物颗粒物(PM10)与肺动脉瓣狭窄和膜周室间隔缺损发生率增加有关。妊娠3～8周暴露在PM10增加某些类型先心病的发生[9]。

2.1.2室内空气污染继煤烟和光化烟雾型污染后，现代人类正进入以“室内空气污染”为标志的“第三污染时期”，室内的空气污染中又以装修污染最为常见。一项多中心病例对照研究显示，子代先心病的发生与孕妇接触翻新住房显著相关[10]。在孕前3个月、妊娠早期或新房装修后1个月内搬进新房，则子代患圆锥动脉缺损或异常静脉回流的风险增加。装修后甲醛清除剂、空气清新剂的使用其实也影响了室内空气，增加了子代出生缺陷的概率。对于备孕、孕早期的妇女应尽量在新房装修1月后入住，雾霾天气严重时出门需戴口罩。

2.2 水质污染

酚类物质的过度使用致伊丽莎白河河水中多环芳(PAHs)沉积，河中斑马鱼心脏畸形的发生率增大[11]。河水中的有毒物质不仅有多环芳、还常含有铜、汞等金属、二氯乙烷、乙二醇等有机毒物。近年来我国饮用水主要通过氯化消毒。但灭菌消毒过程中常伴有消毒副产物的产生(三氯乙烯、三卤甲烷和卤乙酸)。三氯乙烯(TCE)的暴露与人类和动物先心病的形成有关[12]，其影响分裂期的内皮细胞(如血管)代谢，抑制热休克蛋白反应，从而抑制内皮细胞分裂，导致心血管疾病的发生。建议家用水在使用前再次使用明矾或净水器净化。

2.3 重金属污染

随着化妆品(祛斑霜、美白霜等)、染发剂的使用、海鲜食品的食用，越来越多的汞、铅、砷、镉等重金属沉积于母体的头发、血液中。意大利一项关于孕期接触重金属污染物的研究表明，孕早期母体暴露于铅、汞、镉等重金属污染物与子代心脏发育不全、神经发育异常成正相关[13]。因此，孕期妇女应尽量减少美白、祛斑，染发剂的使用。

2.4 营养素

2.4.1叶酸叶酸是人体必需的营养物质，孕期补充适量的叶酸对胎儿神经管畸形的发生具有预防作用，但叶酸对预防先心病的作用还有争议。Mao 等[14]研究显示，孕期常规补充叶酸或食入含叶酸的食物可降低某些亚型先心病的风险，并提出孕期延长叶酸的补充时间(≥3个月)能进一步降低子代先心病的风险。这一结论与早期进行的多项研究结论一致。可能是叶酸缺乏引起亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性，C677T、A1298C多态性使MTHFR酶活性降低， MTHFR是叶酸/高半胱氨酸代谢途径中的关键调节酶，从而导致高半胱氨酸血症引起先心病[15-16]。但Leirgul 等[17]一项研究发现孕期补充叶酸能增加某些亚型先心病的发生率。因此孕期补充叶酸是否一定能降低先心病的发生，还需进一步研究。

2.4.2微量元素维生素A在早期心脏的形成中发挥重要的作用，缺乏可导致胚胎心脏发育异常，甚至胚胎死亡。异常甲基化是维生素A缺乏导致先心病的关键机制之一[18]。Gilboa等[19]进行的一项病例对照研究示子代先心病的发生与母体孕期维生素E摄入量不足也有密切关联。Koster 等[20]研究示孕期体内适宜的维生素D能降低子代先心病的发生率。我国一项多中心研究示孕妇锌含量低可能导致子代先心病的发生率增高，高浓度的铜会增强其关联。但是随着人们孕期保健意识的提高，微量元素的补充又面临一个补充过量的问题，因此，需要进一步探讨微量元素补充适宜量的问题。

2.5 吸烟

Sullivan 等[21]进行的一项队列研究示妊娠早期母亲吸烟与子代肺动脉瓣异常、肺动脉异常及孤立性房间隔缺损的发生有密切的关联。虽说主动吸烟孕妇占少数，但孕期孕妇被动吸烟接触烟草烟雾环境的几率仍是很大。一项研究将母亲在家中和(或)工作场所中接触烟草烟雾时间超过15min/d的孕妇作为烟草烟雾环境(ETS)接触者的研究对象，研究示母亲ETS的暴露与子代房间隔缺损的发生显著相关[22]。除此之外，家庭收入低、教育水平低、父亲饮酒与孕妇ETS暴露具有协同作用，能增加子代先心病的发生。作为备孕期、孕期的准爸爸、准妈妈应自觉戒烟、戒酒。

2.6有机溶剂

有机溶剂在生活中随处可见，包括印刷或干洗店、制造业、手工业、化妆品(染发剂、指甲油去除剂)、有机磷农药等。孕期接触油漆、染料、涂料等有机溶剂可增加先心病的发生。动物实验研究中，有机磷农药、草甘膦等已被证实具有生殖毒性和致畸作用[23]。孕前3个月母亲接触农药(灭鼠剂和除草剂)是子代大动脉转位的危险因素，孕妇孕早期应尽量避免接触这些有机溶剂。

2.7 膳食模式

随着各国饮食文明的改变，当今世界形成“四大经典模式”膳食结构：富裕型模式、温饱型模式、营养模式、地中海模式。孕期膳食结构为富裕型的女性，其子代患有室间隔缺损的可能性是温饱型的1.2倍[24]。孕期摄入鱼类和海产品，可以降低子代先心病的风险。2016中国营养膳食指南提出孕妇的膳食应营养均衡，不能一味追求富裕型膳食。

3 生物因素

妊娠早期TORCH病毒感染与子代先心病的发生有密切关系[25]。近年来一些新型病毒的出现也影响了子代的发育。巴西的一项研究报告指出先天性寨卡综合征的婴儿中非复杂型先心病的发病率增加。Orofino 等[26]的研究同样表明宫内暴露于寨卡病毒(ZIKV)的婴儿其先心病的发病率较高，但没有严重到需要立即进行干预。一项回顾性出生队列研究示妊娠期间感染流感病毒子代先心病的发病率也增高[27]。所以应当对有TORCH感染史、养宠物者、不良生育史、急性感染表现的备孕妇女进行TORCH筛查。孕期应尽量避免去人流量多的公共场合，避免流感的发生。

4 微环境

4.1 情绪

孕期不良情绪是新生儿出生缺陷的独立危险因素。孕产妇产前出现焦虑、紧张、抑郁、悲伤等不良情绪子代先心病的风险增加[28]，可能是肾上腺皮质激素、甲状腺素的分泌增多，阻碍细胞的分化，影响胎儿组织、器官的形成，从而导致子代先心病的发生。美国一项病例对照研究示，母亲社会支持包括情感、经济以及日常事务支持，对子代大动脉转位的发生起保护作用。在孕期孕妇要学会调控自己的情绪，尽量不要受不良情绪的影响。

4.2 辅助生殖技术

近年来随着不孕不育人口数目的增加，辅助生殖技术作为一项新的技术应运而生，辅助生殖技术又分为人工授精(AI)、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、卵胞浆单精子注射(ICSI)、冻融胚胎移植(FET)、胚胎植入前遗传学诊断(PGD)，这项技术是否安全，仍值得讨论。Giorgione等[29]对IVF/ICSI与子代先心病的相关性进行了一项荟萃分析，研究示IVF / ICSI和自然受孕组中子代CHD的发生率分别为337/25856(1.30%)和1952/287995(0.68%)，高于自然受孕组。然而Iwashima等[30]一项病例对照研究示辅助生殖技术并不增加其子代先心病的发病率。

新型环境因素种类繁多，除孕妇居住、生活、工作的外在环境外，还包括胚胎所处的微环境(高血糖、试管婴儿高雌激素水平等)。这些因素之间相互作用，导致评估环境因素对妊娠结局的确切影响比较困难，因此目前所获得的部分研究结论尚存争议。 应进一步加强流行病学研究，为先心病的一级预防提供更为有力的理论依据。在今后发展中应进一步重视环境保护，重视环境污染对胎儿的致畸性。除此之外，还要重视孕妇心理环境、微环境的管理。