母婴乙肝阻断效果与母体乙肝病毒载量及感染模式的对比研究

王义刚 陈航华 黄素艳 张栋武 余健全

【摘要】 目的：分析母體乙肝感染模式及病毒载量与母婴乙肝阻断效果的关联性，为母婴乙肝阻断方法提供决策依据。方法：以2015年12月-2017年12月到本院待产的HBsAg阳性孕妇168例为研究对象，采用酶联免疫吸附试验方法测定孕妇乙肝病毒感染模式，将乙肝表面抗原（HBsAg）、E抗原（HBeAg）及核心抗体（HBcAb）同时阳性者（91例）按意愿分为两组，其中48例孕妇自愿采纳医生建议分别于孕28、32、36周接受重组乙肝免疫球蛋白200 IU注射进行早期干预的阻断模式（研究A组）;另外43例为研究B组，正常妊娠不接受乙肝免疫球蛋白注射。其余77例感染模式为对照组。所有新生儿均采用接种3×10 μg乙肝疫苗（HepB）和200 IU乙肝免疫球蛋白（HBIG）的阻断模式，运用全自动实时荧光定量PCR测定各组母体HBV DNA载量，分别于新生儿出生时、6月龄及12月龄时检测其HBsAg和HBV DNA载量，比较母体乙肝感染模式、病毒载量及阻断方法与新生儿乙肝阻断效果的关联性。结果：研究A组干预前HBV DNA载量显著高于对照组（P<0.05），干预后HBV DNA载量与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。研究A组母婴阻断成功率为97.9%（47/48）与对照组的97.4%（75/77）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究B组HBV DNA载量显著高于对照组及研究A组（P<0.05），母婴阻断成功率为88.4%（38/43），与研究A组及对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。8例阻断失败新生儿其母体HBV DNA载量显著高于阻断成功患儿（P<0.05）。孕妇乙肝感染模式与母婴乙肝阻断效果关系密切（r=0.702，P<0.05），未干预高病毒载量母体母婴阻断面临失败风险。母体病毒载量与阻断效果明显负相关（r=-0.635，P<0.05）。结论：孕晚期肌注重组乙肝免疫球蛋白能够显著降低孕妇HBV病毒载量，孕妇注射HepB及新生儿接种3×10 μg乙肝疫苗和200 IU乙肝免疫球蛋白注射阻断乙肝母婴传播的效果确切且优于单纯新生儿阻断模式。

【关键词】 乙型肝炎 母婴阻断 病毒载量 免疫球蛋白

[Abstract] Objective： To analyze the relationship between maternal hepatitis B infection model and viral load and mother-infant hepatitis B blocking effect， to provide decision-making basis for mother- infant hepatitis B blocking methods. Method： A total of 168 cases of HBsAg-positive pregnant women in our hospital from December 2015 to December 2017 were enrolled in the study. The hepatitis B virus infection model was determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. Patients with positive hepatitis B surface antigen （HBsAg）， E antigen （HBeAg） and core antibody （HBcAb） （the study A group， n=91） were voluntarily divided into two groups， of which 48 pregnant women voluntarily adopted doctors advice to receive Recombinant Hepatitis B Immunoglobulin 200 IU injection at 28， 32 and 36 weeks， respectively to get blocking mode for early intervention; another 43 cases （the study group B） were normal pregnancy， and did not receive Hepatitis B Immunoglobulin Injection. The remaining 77 cases with infection models were in the control group. All newborns were vaccinated with 3×10 μg Hepatitis B Vaccine （HepB） and 200 IU Hepatitis B Immunoglobulin （HBIG）. Maternal HBV DNA load was determined by automatic real-time fluorescent quantitative PCR and HBsAg and HBV DNA loads in newborns were detected at birth， 6 months and 12 months of age. Finally， the correlation between maternal hepatitis B infection model， viral load and blocking method and neonatal hepatitis B blocking effect were compared. Result： Compared with the control group， the HBV DNA load before intervention of the study A group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in HBV DNA load after intervention between the study A group and the control group （P>0.05）. There was no significant difference in the success rate of maternal and infant blockade in the study A group （97.9%， 47/48） and the control group （97.4%， 75/77） （P>0.05）. The HBV DNA load in the study B group was significantly higher than that in the study A group （P<0.05）. The success rate of maternal and infant blockade in the study B group was 88.4%（38/43）， which was statistically different from the rate in the study A group and the control group （P<0.05）. The maternal HBV DNA loads of 8 blocking failed newborns were significantly higher than that of blocking success cases （P<0.05）. The infection model of hepatitis B in pregnant women was closely related to the blocking effect of mother-infant hepatitis B （r=0.702， P<0.05）. Uninterrupted high viral load maternal mother-to-child blockage was at risk of failure. Maternal viral load was significantly negatively correlated with blocking effect （r=-0.635， P<0.05）. Conclusion： Hepatitis B Immunoglobulin in the third trimester of pregnancy can significantly reduce the HBV viral load in pregnant women. The effect of pregnant women receiving HepB and neonatal vaccination with 3×10 μg Hepatitis B Vaccine and injection of 200 IU Hepatitis B Immunoglobulin to block mother-infant transmission of hepatitis B is exact and superior simple neonatal blocking mode.

2.3 阻断失败案例母体HBV DNA与对照组比较 未干预或干预无效果者8例阻断失败新生儿，其母体HBV DNA载量为（6.9±2.5）lg copies/mL，显著高于对照组的（4.9±1.1）lg copies/mL，差异有统计学意义（t=5.162，P=0.015）。

2.4 母體病毒载量与阻断效果的相关性研究 选取Pearson结果显示：乙肝感染模式与母婴乙肝阻断效果关系密切（r=0.702，P<0.05），母体病毒载量与阻断率呈明显负相关（r=-0.635，P<0.05）。

3 讨论

母体乙肝病毒感染模式及病毒载量与新生儿乙肝阻断效果及方法的研究，一直是生殖健康与母婴乙肝阻断的热点课题。我国是乙肝感染大国，成年人中近10%的群体成为乙肝病毒的传染源，资料显示母婴垂直传播已经成为HBV感染的主要途径[6-10]。因此，研究母婴阻断一直是生殖健康及母婴乙肝阻断方法学研究的热点课题，结论及结果令人满意，但阻断方法、干预路径及效果、干预成本等研究，一直活跃在本研究行业的最前沿，争论也一直延续。一般认为：乙肝病毒主要因胎盘屏障减弱、免疫细胞携带或生殖细胞本身携带病毒等方式感染新生儿，众多有关母婴乙肝阻断方面的研究也均围绕这些因素进行，普遍研究方法对给药后的效果进行对照研究，但对于乙肝疫苗结合免疫球蛋白母婴共同干预效果的临床对照研究稍显不足，为此本研究通过注射乙肝免疫球蛋白对母体病毒载量的研究，结合新生儿肌注乙肝疫苗、免疫球蛋白及母婴共同干预模式进行了回顾性对比研究，探讨不同干预模式对母婴乙肝阻断效果的对应机制。

注射乙肝免疫球蛋白对母体乙肝病毒载量的影响：近年来研究资料标明，在母体孕28、32、36周，分别每月注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）一次，每次剂量200 IU可有效降低产妇外周血HBV DNA载量。本研究选（HBsAg/HBeAg/HBcAb）感染模式（大三阳）孕妇，按照自愿原则分为两组进行对照研究，其中研究A组干预结束时乙肝病毒载量显著低于研究B组（P<0.05），表明HBIG对母体乙肝病毒的复制起到了阻碍作用，其可能的机制：肌注HBIG能够有效中和母体乙肝病毒颗粒，降低病毒复制及其病毒载量，使得母体能够在短时期内获得被动免疫功能，进而降低母体乙肝病毒载量[9-11]。本研究结果显示：大三阳感染模式孕妇，经过HBIG被动免疫后，HBV DNA病毒载量显著降低，较研究B组显著降低（P<0.05），表明注射HBIG能够使母体在短时间内获得对乙肝病毒的免疫功能，能够有效阻止病毒复制从而降低病毒浓度，与前述研究结论相近;研究组病毒载量较其他感染模式组病毒载量比较有统计学差异，表明大三阳模式下，乙肝病毒复制处于活跃期，因此，有计划针对该类孕妇进行免疫治疗，对母婴乙肝阻断有积极意义。

母体乙肝病毒载量、感染模式与阻断效果的关系：本研究结果显示，研究A组经注射HBIG能够有效提高母婴乙肝病毒传播，与研究B组阻断率比较差异有统计学差异（P<0.05），表明即使乙肝病毒处于复制活跃期的孕妇，经过HBIG干预能够有效提高阻断率，其机制为注射HBIG后，母体对乙肝病毒的清除能力或阻止病毒复制能力增强，减少了病毒通过胎盘组织传染给胎儿的概率，与文献[12-14]

报道相近。同时，本研究发现乙肝母婴阻断效果与母体乙肝感染模式关系密切，大三阳感染模式阻断率（研究B组）显著低于其他感染模式，母体乙肝病毒载量与母婴阻断有显著正相关（r=0.702，P<0.05），母体病毒载量与阻断率显著负相关（r=-0.635，P<0.05）。表明乙肝病毒载量降低，干预效果向好，同一感染模式下，病毒量越低，母婴阻断效果越好，与国内文献[13-16]报道相近。结果提示：降低母体乙肝病毒载量，可以作为提高母婴阻断效果的有效方式。

HBV传染新生儿主要阶段：分娩前HBV通过胎盘屏障造成胎儿宫内感染，分娩时经产道接触被母体血液、羊水等感染以及分娩后的母婴密切接触如母乳喂养而感染，对这三个阶段针对地阻断，有助于母婴乙肝阻断效果的提高。本课题通过孕妇在孕28、32、36周三个干预点对纳入研究对象注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）的方式，母体内IgG通过胎盘进入胎儿体内，能够使胎儿较早获得了对乙肝病毒的被动免疫功能达到对病毒的抵抗作用，阻断效果显著，研究结果同时提醒：针对大三阳感染模式孕妇，采取注射HBIG结合乙肝疫苗的双阻断模式，效果优于单纯乙肝疫苗免疫组;同时，乙肝阻断失败个案，同样为母婴乙肝阻断提出来挑战，对应阻断策略的大数据研究及阻断方式的选择或改进，依旧值得临床研究。

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（收稿日期：2019-06-04） （本文编辑：程旭然）