重组人粒细胞集落刺激因子对脑出血大鼠炎症损伤影响研究

刘洋 李祎楠 程莉

摘 要：重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）对脑出血大鼠神經功能保护、周围区新生血管及脑水肿都有一定作用，为重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）治疗脑出血提供了新思路。

关键词：重组人粒细胞集落刺激因子 脑出血 炎症损伤

1.脑出血

1.1脑出血是一种发病率高，死亡率和致残率都较高的疾病。但是，目前并没有肯定和有效的治疗方法，并且，其基础研究也比较落后。近些年来，对于脑出血的研究有了新进展。猪的中等量脑叶出血后1到7小时灶周只看见血管源性水肿，灶周组织H-MRS研究没有明显乳酸峰。大量出血时灶周ADC值升高降低现象并存。波普分析可以发现，无论发病后1小时内还是24小时内都可以看到典型的乳酸双峰。

1.2脑出血所致脑损伤的病生理机制

脑出血后原发性脑损伤表现较多，包括血肿占位效应和血肿扩大，机械性压迫周围组织，颅内压升高，周围组织出现低灌注，甚至是导致脑疝的形成。然而继发性脑损伤是因为凝血因子释放和机体本身对血肿产生的炎症的反应造成的。血管破裂后，凝血系统激活，产生大量凝血酶，并且血红蛋白降解，从而导致炎细胞浸润入脑内和间质细胞增值，形成脑水肿。神经功能缺损的主要原因是，脑出血24小时内出现血肿周围的脑组织水肿，并持续约2周时间。

1.3脑出血炎症

1.3.1炎症对脑出血的影响

炎症细胞，最早浸润到脑出血中的细胞是中性粒细胞，可以产生活性氧自由基，并且释放促炎蛋白，从而增加血脑屏障的通透性，从而导致脑损伤。2天内凋亡，从而刺激临近巨噬细胞或者小胶质细胞，使其分泌促炎毒性因子。吞噬作用增强，并释放多种细胞因子、一氧化氮和其他毒性因子，拥有神经保护作用和神经损伤。

炎症因子有基质金属蛋白酶，脑出血等病理情况下激活MMP产生毒性作用。胶原酶导致的脑出血模型中，MMP成分增加。肿瘤坏死因子TNFa主要是通过对星形胶质细胞清除细胞外谷氨酸的抑制，从而增加兴奋性毒性，并激活小胶质细胞，促进炎性细胞因子和活性氧中间体产生。

1.3.2炎症与脑出血的治疗

治疗一般包括血肿的清除，血压的控制，抗氧化药物其中对小胶质细胞及巨噬细胞越来越重视，为脑出血的治疗提供潜在靶点。

1.3.3脑出血后的炎症机制

小胶质细胞是大脑中固有神经元细胞。当其活化时，发生心态和功能变化，并且小胶质细胞内促炎症蛋白表达上调。脑出血后早期小胶质细胞已经被激活，小胶质细胞很有可能参与早期的炎症应答。

小胶质细胞活化 脑为无菌器官，炎症反应很有可能由血肿成分出发。红细胞、白细胞和血小板，凝血因子，免疫球蛋白是血肿的主要成分。小胶质细胞活化可以通过凝血因子纤维蛋白原促进炎症趋化因子释放来完成，并且凝血酶和补体等血肿成分也具有激活小胶质细胞的作用。

1.3.4脑出血后炎性细胞及细胞应答

白细胞：脑出血早期其渗入血肿，其中中性粒细胞最早出现。中性粒细胞渗入与脑出血后急性炎症有关。中性粒细胞两天内死亡，其通过刺激小胶质细胞，释放多种细胞因子、自由基、炎症趋化因子和某些毒性生物分子，从而加重脑损伤。由此推断，中性粒细胞早期渗入很有可能加重脑损伤，在脑出血患者血肿周围有中性粒细胞的聚集。有研究表明，中性粒细胞有两种表型：其中一种为促炎症的NE型，另一种抗炎症的NR型。当其数目超过阈值时，中性粒细胞表现为NR型，由此可见，在卒中和其他的中枢神经系统炎症中，中性粒细胞的浸润具有改善预后的功能1。

2.重组人粒细胞集落刺激因子对脑出血炎症的治疗

重组人粒细胞集落刺激因子经过向大肠杆菌植入人G-CSF基因，进而进行重组DNA技术而制成，重组人粒细胞刺激因子是由175个氨基酸组成，并且具有与粒细胞刺激因子相同的氨基酸排列顺序和生物活性。在细胞表面存在rhG-CSF的特异性受体，rhG-CSF通过与它结合而发挥自身的作用。重组人粒细胞刺激因子如今被广泛的应用于临床实验中，如在肿瘤化疗中的增加中性粒细胞，治疗脑出血的水肿以及血管的再生、再生性障碍贫血等。重组人粒细胞集落刺激因子在脑出血方面的应用治疗也在不断的临床实验中进行探讨。脑出血对神经功能有一定的损伤，虽然脑神经细胞有一定的自我修复能力，能诱导干细胞再生，但是它的自我调节能力有限，它的细胞数量极少，不能对抗大面积的细胞损伤。造血干细胞具有多向分化的潜能，它能在病理条件下分化形成受损脑组织的细胞，但是其作用机制尚不明确，可能和骨髓干细胞能表达相应受体，促进出血区的炎性介质释放，调控骨髓干细胞的表达2。有研究显示，重组人粒细胞刺激因子能有效的激活骨髓间充质干细胞，rhG-CSF动员的骨髓间充质干细胞包括造血干细胞和骨髓间充质干细胞。重组人粒细胞刺激因子动员的骨髓间充质干细胞有抗炎作用和前体淋巴的作用，它的抗炎作用在一些动物实验中已经得到了验证，使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗后其炎症作用有所减退3。

3.展望

由此可见，人类对于重组人粒细胞集落刺激因子的研究正在不断开展，对其的认识也逐渐深入，其仍存在巨大的研究价值。回顾各个文献也不难发现，重组人粒细胞集落刺激因子在疾病治疗方面存在着不可估量的价值，对于未来人类疾病的治疗是一不错的思路。而关于脑出血的治疗方法治疗药品的发现和探索也是符合医学发展趋势潮流的。研究重组人粒细胞集落刺激因子对脑出血大鼠炎症损伤影响，为人类治疗脑出血和对重组人粒细胞集落刺激因子的应用提供了新思路。

参考文献：

[1] 刘娜娜 祝继原（综述） 戚基萍 吴鹤（审校）脑出血后的炎症机制 医学综述 2015年5月第二十一卷第十期 1732-1735.

[2] 贾丽君，范佳，刘群 重组人粒细胞集落刺激因子对大鼠脑出血后神经功能损伤的保护，中国老年学杂志，2010年2月 第30卷 513-515.

[3] Zavala F， Abad S， Ezine S， et al. G-CSF therapy of ongoing experimental allergic encephalomyelitis via chemokine- and cytokine-based immune deviation. Immunol.2002，168（4）： 2011-2019.

作者简介：刘洋（1996.02—），女，河北保定人，学历：本科，单位：华北理工大学。