一例高血压伴肾功能异常患者降压药应用方案的优化

张小刚，金 丽，刘晓宏，朱欣彦，翟晓波，刘 菲*，马雅斌*

0 引言

高血压是一种慢性非传染性疾病，长期高血压可以引起诸多并发症，如脑卒中、心脏病、肾脏病、动脉粥样硬化、眼底病等。其患病率较高，致残率、致死率高，疾病负担重。近年来，高血压对心、脑、肾等靶器官损害的研究及医药学的大量宣传，使公众对高血压的知晓率、治疗率、控制率逐步提高。但降血压药物对脏器功能如肾等会造成损伤。在不能立即判断症状是原发疾病引起还是药物引起的情况下,临床药师更应关注药物对疾病的影响，包括有效性和可能对人体的不利影响，用临床思维和药学思维进行鉴别。本文以1例高血压合并肾功能异常的患者为例，分析肾功能异常原因，优化高血压药物治疗方案。

1 临床资料

患者，男，56岁,体重60 kg。因“间断性中上腹痛伴背痛半年”于2017年11月23日入院。2017年5月患者出现中上腹痛伴背痛，腹痛呈针刺样痛，背痛为钝痛，平卧位较为明显，无其他不适。我院胃镜(2017年5月17日)显示，十二指肠球部充血，下壁见0.5 cm×0.5 cm黏膜下隆起，顶端充血。之后患者自觉疼痛好转。同年10月，患者再次出现上述症状，较前有所加重，外院超声内镜(2017年11月13日)提示，十二指肠球部隆起灶、十二指肠降段乳头对侧隆起灶，考虑囊肿可能。今患者再次就诊我院，腹部B超示：脂肪肝，慢性胆囊炎并胆囊息肉样病变，上腹部局限性回声，胰腺MT？左肾囊肿。入院查体：体温36.3 ℃，呼吸19次/min，脉搏100次/min，血压139/84 mmHg。腹平软，轻压痛，余无明显阳性体征。既往史：高血压病史1年，血压最高220/110 mmHg，目前口服氯沙坦钾氢氯噻嗪片1片qd，血压控制于130/80 mmHg；否认其他疾病及手术外伤史；否认药物及食物过敏史；吸烟史30余年，18支/d，戒烟2年；否认长期大量饮酒史。入院诊断：①腹痛待查：胰腺MT?②高血压病3级

2 治疗过程

入院后完善检查，初始给予氯沙坦钾氢氯噻嗪片降压(d1～d7)及镇痛治疗。入院第2天：查体：脉搏92次/min,血压135/82 mmHg。辅助检查：血常规中，红细胞比积测定(HCT)32.7(40～50)%；肾功能中，尿酸(BUA)518(203～417)μmol/L,肌酐(Scr)189(58～110)μmol/L,尿素氮(BUN)14.90(3.1～8.0)mmol/L;血淀粉酶(AMY)395(30～110)U/L。

入院第4天，血常规:HCT 36.9%，AMY 344 U/L；肾功能：BUN 15.95 mmol/L，BUA 519 μmol/L,Scr 196 μmol/L；心电图：窦性心动过速心率高于正常范围(HR>100次/min)。

入院第7天，AMY 203 U/L;中上腹部+肝胆胰管水成像(MRCP)：①胰腺体部恶性占位，考虑胰腺癌可能大，伴局部脾动静脉受侵及胰源性门脉高压改变；②腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移；③胆囊炎。

药师今日查房：建议将氯沙坦钾氢氯噻嗪片调整为硝苯地平控释片30 mg或氨氯地平片2.5 mg qd po+富马酸比索洛尔片2.5 mg或琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg qd po，或单用福辛普利钠片10 mg qd po(d7～d38)，临床医生接受后者。

药师问诊：追问病史及用药史，患者2016年10月22日因“反复头晕2个月，加重1 d”于我院住院治疗，查体：血压227/117 mmHg,心率110次/min。出院诊断：高血压病3级，极高危组。住院过程中查肾功能：Scr 102 μmol/L，BUA 407 μmol/L，BUN 5.10 mmol/L；双肾及肾血管彩超(2016年10月26日)提示，左侧肾囊肿、双侧肾动脉血流通畅；肾上腺薄层CT增强(2016年11月2日)提示左侧肾上腺体积增大，考虑增生可能、双肾小囊肿。出院后带药：苯磺酸氨氯地平片、富马酸比索洛尔片。半年前，降压药调整为氯沙坦钾氢氯噻嗪片，未联用其他药物。

入院第13天，肾功能：Scr 110 μmol/L,BUA 313 μmol/L,BUN 8.2 mmol/L。入院第27天，肾功能：Scr 99 μmol/L，BUA 310 μmol/L，BUN 7.7 mmol/L。入院第34天，肾功能：BUA 299 μmol/L,BUN 8.20 mmol/L,Scr 97 μmol/L。入院第38天，查体：血压130/80 mmHg,心率92次/min。病情稳定，予以带药出院。患者入院前和治疗过程中肾功能的变化见图1、图2。

图1 患者入院前及住院过程中肌酐和尿酸的变化

图2 患者入院前及住院过程中尿素氮的变化

3 讨论

3.1 该患者肾功能异常原因分析 患者入院后查肾功能BUA、Scr、BUN均有升高，其肾功能异常原因是原发疾病引起还是药物引起，药师进行了逐一分析。

疾病因素的排除：长期高血压可使肾小球内压力增高，造成肾小球损害和肾微小动脉病变，致肾脏损害。一般在高血压持续10～15年后出现肾损害。控制高血压可延缓肾脏损害和慢性肾脏疾病的进展[1]。患者1年前诊断为高血压(3级)，当时肾功能(Scr 102 μmol/L，BUA 407 μmol/L，BUN 5.10 mmol/L)检测正常，且在确诊高血压后即用药物控制，血压控制可，高血压引起肾功能异常可能性较小。患者1年前住院治疗的双肾及肾血管彩超提示，左侧肾囊肿、双侧肾动脉血流通畅；肾上腺薄层CT增强提示，左侧肾上腺体积增大，考虑增生可能、双肾小囊肿。可以排除肾动脉狭窄或肾脏疾病引起肾功能的异常。患者本次入院前半年出现腹部伴背部疼痛，查胃镜和超声内镜仅见十二指肠病变，当时可能已出现胰腺MT。本次入院初查腹部B超示：脂肪肝，慢性胆囊炎并胆囊息肉样病变，上腹部局限性回声，考虑胰腺MT可能，入院治疗过程中查MRCP：胰腺体部恶性占位，考虑胰腺癌可能大，伴局部脾动静脉受侵及胰源性门脉高压改变。上述病变并不能引起肾功能的异常，除非胰腺MT并发急性重症胰腺炎，可能引起肾功能异常[2-5]，但从患者入院初血淀粉酶2次高于正常上限3倍，其他临床症状体征和影像学检查不支持急性胰腺炎诊断，可以考虑排除；患者入院时未诉口干、头晕，小便、血压正常，BUN/Scr比值[6]<0.08，HCT低于正常下限，上述症状体征、查体及检测指标均不能提示患者存在容量不足，可以排除容量不足引起肾功能的异常。

药物因素：患者自1年前出院带药和本次住院前服用药物，共有3种，即苯磺酸氨氯地平片(辉瑞制药有限公司)、富马酸比索洛尔片(Merck KGaA,Darmstadt)、氯沙坦钾氢氯噻嗪片[Merck Sharp&Dohme Ltd.(U.K.)],根据相应的说明书和查阅相关文献，苯磺酸氨氯地平片、富马酸比索洛尔片没有引起肾功能异常的报道。氯沙坦钾氢氯噻嗪片可引起肾功能的异常，此外，氯沙坦钾氢氯噻嗪片为复方制剂，氯沙坦为血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，可以通过有效阻断循环和组织中肾素血管紧张素系统的血管紧张素Ⅰ型受体，降低外周血管阻力，抑制反射性交感神经激活，抑制肾小管对水钠的重吸收，增加对心血管和肾脏的保护，但是ARB类药物通过扩张肾小球出球小动脉的作用强于扩张肾小球入球小动脉，可使肾小球滤过压降低，引起肾功能异常，尤其在伴有心衰、容量不足、肾动脉狭窄等的情况下更易发生；氢氯噻嗪通过干扰肾小管排泄尿酸和直接或间接加重肾血流动力学异常，致肾血流灌注量减少，肾小球滤过率降低而引起BUN、BUA、Scr升高。尽管氯沙坦可以降低尿酸，与氢氯噻嗪组成复方制剂，在降压方面起到协同作用，在减少不良反应方面起到互补的作用，但氢氯噻嗪对肾功能的影响较氯沙坦大，在长期降压的同时可能引起肾功能异常[7-11]，肾功能异常后尿酸逐渐增加，高尿酸又可影响高血压。有研究指出,降低高尿酸可延缓高血压的进展，同时指出高尿酸是高血压的一个单独诱发因子[12-13]。结合上述分析，该患者本次入院出现肾功能异常与半年前调整降压药有密切关系。

结合上述影响因素分析，药师建议将降压药氯沙坦钾氢氯噻嗪片调整为钙离子拮抗剂(CCB)(病区药房现有硝苯地平控释片和苯磺酸氨氯地平片)联合β受体阻滞剂(病区药房现有富马酸比索洛尔片、琥珀酸美托洛尔缓释片)或单用福辛普利钠片，临床接受后者。

3.2 药师药学建议及分析 基于上述分析和建议，药师对建议方案进行如下的综合分析。

CCB+β受体阻滞剂的选择：CCB类药物几乎适用于所有类型的高血压患者，降压效果明确，且对肾功能无影响，肾功能异常也无需调整剂量。目前本院病区药房有硝苯地平控释片和氨氯地平片，结合该患者血压情况，可考虑任选其一。但该类药物可激活交感神经系统，反射性引起心动过速，该患者入院前后心率偏高，单用CCB类药可能进一步加快心率，药师建议加用β受体阻滞剂如富马酸比索洛尔片或琥珀酸美托洛尔缓释片，一方面β受体阻滞剂通过降低心率，减轻CCB类药物加快心率的不良反应和降低患者本身偏快的心率，另一方面也可协同降压。

CCB+β受体阻滞剂剂量和频次的选择:硝苯地平控释片和琥珀酸美托洛尔缓释片通过控缓释剂型，24 h维持有效血药浓度，保证了药物治疗的长效性和平稳性，可1次/d给药；富马酸比索洛尔片和氨氯地平片半衰期分别为10～12 h、35～50 h，且富马酸比索洛尔片在血浆中可维持24 h(分别见Merck KGaA、Darmstadt和辉瑞制药有限公司所产药品说明书)，亦可1次/d给药；根据高血压合理用药指南(第2版)和中国高血压患者教育指南[1,8]推荐高血压联合用药原则和药物剂型特点、患者情况，联合用药降压初始应选择低剂量如硝苯地平控释片30 mg qd、氨氯地平片2.5 mg qd、富马酸比索洛尔片2.5 mg qd、琥珀酸美托洛尔缓释片23.75 mg qd,根据血压情况逐步调整剂量。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或ARB的选择：考虑该患者本身存在高血压和肾功能异常，如非药物引起肾功能异常，根据高血压合理用药指南(第2版)推荐高血压合并慢性肾脏疾病高血压药物选择应首选ACEI或ARB，尽管ACEI和ARB对肾功能有轻微的影响，只要患者肌酐不超过265 μmol/L,仍可谨慎使用，但在选择这些药物时，应优选经肝肾双通道排泄的药物，目前，ACEI和ARB药物中仅福辛普利钠片为双通道排泄的药物[8,14]，根据福辛普利钠片说明书(见中美上海施贵宝制药有限公司)，初始剂量可选择10 mg qd po，之后根据血压的反应逐步调整剂量。

综上，患者入院第7天药师建议调整降压药物，临床医师在不能明确患者肾功能异常原因的情况下，结合患者病情和依从性，接受了福辛普利钠片降压治疗。调整降压药后复查肾功能，患者肾功能指标逐渐转为正常，可见患者肾功能异常与氯沙坦钾氢氯噻嗪片有很大关系，调整降压药合理。

4 小结

部分临床治疗药物会引起肾功能异常，单独分析药物较易辨别，但如果患者基础疾病也会引起肾功能异常，就很难判断肾损伤到底是药物引起还是疾病引起的，需要结合基础疾病发生的时间、药物使用的时间、使用了什么可疑药物以及整个过程中相关指标的变化来辨别。作为药师既要培养好自身的临床思维，也要培养好自身的药学思维，综合分析疾病的进展和药物可能带来的不良反应，分析后与临床医师沟通，优化治疗方案，减少药物对患者的不良影响和避免药物引起的不良反应而误判为基础疾病引起的并发症，从而导致治疗方案的错误实施。上述案例如果继续使用氯沙坦钾氢氯噻嗪片，患者的肾功能可能会进一步恶化，也可能继续按照高血压肾病来治疗。希望能够通过这个案例的叙述和分析，为临床医师和药师提供借鉴。