荧光素钠不良反应影响因素回归分析

沈汉斌，王波，王笑君

荧光素钠注射液适用于眼底荧光造影(FFA)，其进入人体后有可能发生不良反应，有时甚至是严重不良反应[1]以至于危及生命[2-3];但是FFA检查方法在眼科极为常见，比如眼底病的诊断与鉴别诊断、疗效及预后观察与判定、病理研究等[4-9];为了提高用药的安全性、促进合理用药，我们回顾性分析了634例行FFA时的临床资料，探讨导致不良反应发生的相关影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料2013年6月至2016年6月，连续样本(武汉市第五医院和武汉艾格眼科医院)共634例，其中男性318例，女性316例;其中<45岁151例，≥45～<65岁315例，≥65岁168例;有既往史381例，无既往史253例，既往史包括全身疾病和眼科疾病，全身疾病为糖尿病，眼科疾病包括：白内障及其术后、高度近视、低视力待查、弱视、眼底病和黄斑变性和水肿、视网膜病和视网膜部分动脉阻塞、葡萄膜炎、眼外伤和眼球挫伤、青光眼、玻璃体浑浊和出血;眼科疾病按照ICD-10/H00-H59分类：无异常41例，巩膜、角膜、虹膜和睫状体疾病26例，晶状体疾病4例，脉胳膜、视网膜疾病486例，青光眼11例，玻璃体和眼球疾病24例，视神经和视通路疾病39例，视觉障碍和失明3例;眼前节疾病行FFA主要排除性检查，排除眼底疾患，不是检查首选。

荧光素钠注射液为广西梧州药业生产(国药准字H45021477)(3 mL×0.6 g)，用稀释液静脉注射法行过敏试验无不适后，再行快速静脉注射(4～8 s内)20%荧光素钠3 mL;眼底检查结束后休息30 min，观察病人有无不良反应，若无或轻度不良反应待平稳恢复后均可离去。

在634例病人中发生中重度药品不良反应[10]22例(3.47%);其中男性14例，女性8例;其中<45岁10例，≥45～<65岁10例，≥65岁2例。最快发生过敏反应在注射造影剂后30 s，最长时间为15 min;≤1 min 6例，1～5 min 3例，≥5 min 13例。

1.2研究方法634例登记病例logistic回归模型及赋值：每个病例的参数变量有：姓名、性别、年龄、眼底疾病、既往病史、过敏试验阴性。因变量-过敏试验阴性(0，1)，出现过敏反应症状的22例取值为“1”，其余612例取值为“0”;自变量：性别(男=1，女=0)，年龄(“1”为<45岁，“2”为≥45～<65岁，“3”代表≥65岁)，眼底疾病(“0”：无异常、“1”：眼睑、泪腺系统和眼眶疾病、“2”：眼结膜疾病、“3”：巩膜、角膜、虹膜和睫状体疾病、“4”：晶状体疾病、“5”：脉胳膜、视网膜疾病、“6”：青光眼、“7”：玻璃体和眼球疾病、“8”：视神经和视通路疾病、“9”：眼肌、双眼运动、眼睛调节和屈光异常、“10”：视觉障碍和失明、“11”：眼及附器的其它疾病)，既往病史 (“1”=有，“0”=无)。

2 结果

2.1中重度荧光素钠注射液不良反应634例中发生中重度不良反应22例，其中涉及一个器官或系统的有15例，分别是：呼吸系统3例(主要症状为咽部痒和咳嗽)、循环系统2例(症状及体征为头晕、心慌、面色苍白、低血压或高血压、ST-T段改变)、皮肤10例(症状为头面部、背部、上肢以及全身瘙痒和皮肤出现荨麻疹)，涉及两个系统或器官的有6例，他们是：涉及消化系统和循环系统2例(1例表现为胃部不适、面色苍白、大汗淋漓和血压下降，另外1例表现为恶心、胃肠道反应和胸闷)、涉及内分泌和循环系统1例(表现为低血糖、头晕、乏力和低血压)、涉及皮肤和呼吸系统2例(1例表现为为荨麻疹、咽部痒和咳嗽，另外1例为颜面部痒和皮肤出现荨麻疹)、涉及呼吸和神经系统1例(表现为口唇发麻和喉部痒)，涉及皮肤、循环和神经系统1例(表现为声音嘶哑、口唇发麻、躯干部痒和低血压)。

2.2中重度荧光素钠注射液不良反应的单因素分析荧光素钠注射病人中重度不良反应与病人的年龄与既往史密切相关(P<0.05)，而与病人的性别与眼底疾病无关(P>0.05)，见表1。

表1 荧光素钠注射病人中重度不良反应的影响因素分析/例

2.3中重度荧光素钠注射液不良反应的多因素Logistic回归分析以本研究病人资料为样本，以药物过敏试验结果为应变量，赋值1=结果阳性(不良反应)、0=结果阴性，将单因素分析中P<0.05的指标(年龄、既往史)为自变量，建立非条件logistic回归模型。考虑到自变量较少，经临床专家讨论，增加临床试验的眼底疾病情况指标，最终纳入3个变量。

回归采用后退法，设定α剔除=0.05。结果：年龄(≥45～<65岁)、有既往史2个指标/变量均为中重度荧光素钠注射液不良反应的危险因素(P<0.05)。其中既往病史为最重要的影响因素，OR值高达5以上。见表2。

表2 荧光素钠中重度不良反应影响因素的多因素logistic 回归分析

3 讨论

3.1不良反应分度严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应[1]：(1)导致死亡;(2)危及生命;(3)致癌、致畸、致出生缺陷;(4)导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤;(5)导致住院或者住院时间延长;(6)导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。本文22例可部分归为严重药品不良反应，但余下部分无法归类，因此该分类法不够清晰。

不良反应Yannuzzi LA[10]分类法为：(1)轻度，仅指无需医疗干预即可恢复且无任何后遗症的一过性反应，例如皮肤的瘙痒，循环系统表现的恶心、呕吐，呼吸系统的咳嗽和喷嚏等;(2)中度，指需要医疗干预的、不危及生命并可渐渐消退的一过性反应，包括荨麻疹、晕厥、胸闷、心慌、低血压和外周神经麻痹等;(3)重度，可累及多个器官和系统，不良反应持续时间长，采取医疗干预后也不能完全恢复功能，有时甚至危及生命;(4)死亡。依据上述描述，本组22例均可归为中重度不良反应;我们在设计logistic回归分析之初为了避免出现不良反应因人为紧张因素而导致结果出现偏倚，特将未行实际医疗干预的轻度不良反应未计入本组中。

3.2年龄、既往史与中重度不良反应发生的关系在≥45～<65岁组中，年龄是中重度不良反应较为重要的独立危险因素，使用荧光素钠行FFA检查时更容易出现中重度不良反应;既往史单项回归分析数据说明有既往史的检查者在行FFA时更易出现中重度不良反应。FFA不良反应的确切机制目前尚不清楚，可能与血管-迷走神经反应、药物介导的超敏反应、组胺类物质释放引起的类过敏反应、焦虑或瞳孔散大后引起的交感神经反应、药物中的杂质或某些成分与年龄等因素有关[11]。

3.3中重度不良反应发生时间本组中发生中重度不良反应时在注射造影剂后30 s至15 min;均在观察时间之内，无须作为单一因素进行分析。

3.4性别、眼底疾病与中重度不良反应的关系单因素分析中性别的P=0.14，说明性别对于是否会易致中重度不良反应的发生差异无统计学意义。眼底病中，仅有2类占比较少的P<0.05，其余P>0.05，且所有的OR<1，说明患眼底病不是中重度不良反应的危险因素。

Novotny和Alvis[12-13]最早将荧光素钠应用于FFA，是眼底检查和治疗必须的常规检查方法，出现药物不良反应甚至是死亡[2-3]也并不少见，本组中重度不良反应发生率达到了3.47%。根据以上回归分析结果，在临床上使用荧光素钠时需要采取如下预防措施[14-16]：教育病人及早认识及报告不良反应，中断不良反应的连锁效应;医疗干预措施要及时可靠，急救药品物品常备不懈。大量饮用白开水可促使造影剂尽早排出体外，减轻蓄积作用。