胆管或胰腺癌并肝功能异常15例应用吉西他滨治疗的剂量选择

张中琴

吉西他滨是脱氧胞苷的含氟的模拟物，需要细胞摄取和磷酸化而发挥其药物效能。除了细胞内活性代谢产物，90%以上的吉西他滨失活为氟尿嘧啶脱氧核苷(dFdU)，经血浆和肝胞嘧啶脱氨酶代谢生成这一主要的代谢产物[1]。从临床角度来说，吉西他滨是多种肿瘤的主要治疗药物之一，包括胆管和胰腺肿瘤。吉西他滨对肝功能正常者的标准初始剂量为1 000 mg/m2，静脉输注30 min，在28 d一周期的第1、8、15天用药。胆管或胰腺癌病人常有梗阻性高胆红素和黄疸，由于病人存在肝功能异常如高胆红素和增高的肝脏转氨酶(天冬氨酸转氨酶，AST；丙氨酸转氨酶，ALT)，可能对药物代谢的能力有所损害，导致药物浓度增加，产生潜在的严重毒性，一般认为抗癌化疗药物的用量应予减少。对于肝功能异常的病人有人建议减少吉西他滨用量，包括癌症和白血病[2-4]。但是，对于肝功能异常病人是否需要减少初始用药剂量尚无共识[5-6]。由于主要的药物代谢酶在肝脏内，如细胞色素酶P450和UDP-葡糖醛酸基转移酶，它们不涉及吉西他滨的代谢途径，因此，肝功能异常可能不致改变吉西他滨的代谢能力。因此推测在肝功能异常病人可能无需减少吉西他滨的用药剂量。本研究的目的在于观察胆管或胰腺肿瘤病人肝功能异常时单一使用吉西他滨治疗的最佳初始用量。

1 资料与方法

1.1病人选择2011--2015年间鹤壁市传染病医院收治的胆管或胰腺癌15例，入选病人年龄≥20岁，具有胆管或胰腺肿瘤的组织学或细胞学或放射学证据，给予标准化管理并接受单一的吉西他滨治疗。病人轻或中度肝功能障碍且为东方协作肿瘤学组行为状况(Eastern Cooperative Oncology Group performance status)0、1或2分，重度肝功能障碍者具有行为状况1分。另外，接受治疗的病人有满足需要的器官功能，包括血液学功能(绝对中性细胞计数≥1.5×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白≥90 g/L)和肾功能(血清肌酐≤0.008 mmol/L)。放置支架的或引流管胆管梗阻病人亦可入选。病人乙型肝炎病毒表面抗原血清学阳性和(或)丙型肝炎病毒抗体阳性予以排除。

1.2研究设计根据肝功能异常程度轻、中或重，将病人分为3组，检测血清总胆红素和AST/ALP水平。轻度肝功能异常病人血清胆红素水平低于正常值上限(upper limit of normal；ULN，0.07 mmol/L)、AST/ALT水平高于ULN(AST，33 IU/L；ALT，27 IU/L)或胆红素水平高于ULN 1.0～1.5倍，无论AST/ALT水平如何。中度异常病人血清胆红素高于ULN 1.5～3.0倍，无论AST/ALT水平如何；重度异常病人为胆红素水平高于ULN3.0～10.0倍，无论AST/ALT水平如何。吉西他滨静脉用药，一般时间为30 min，以28 d为一周期，分别于每周期的1、8、15 d给予800或1 000 mg/m2。吉西他滨一般可在门诊用药。为了防止呕吐，病人一般接受单次地塞米松，必要时联合使用血清素5-HT3受体拮抗剂。其他支持性治疗和临床评价由临床医生决定。各剂量水平的吉西他滨治疗病人至少为3例，轻度肝功能异常病人开始用量为1 000 mg/m2，中和重度者为800 mg/m2，此后为1 000 mg/m2。

不良事件评价根据不良事件的通用标准术语(Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 4.0)，每周评价一次直到下一周期开始。治疗相关不良事件包括：轻度肝功能异常病人胆红素较ULN增高>3.0倍长达7 d；中度异常病人胆红素较ULN增高>3.0倍以及较基础值增高1.5倍，持续7 d；重度异常病人胆红素较LUN增高1.5倍持续7 d；病人的AST/ALT水平增高较基础AST/ALT水平ULN>5.0倍。其他治疗属不良事件：中性细胞减少4级持续7 d (绝对计数<1.0×109/L，体温≥38.5 ℃)；血小板减少3级需要输液血小板；呕吐、恶心3级或二者均有且持续7 d；任何其他4级的血液学或3级或更高一级的非血液学毒性。

1.3药物动力学标本采集药物动力学分析血液标本采集分别在初次吉西他滨输液开始、结束时；此后15、30、60、90、120 min和240 min时进行。各个时间点，采集5 mL血液于肝素化试管，并立即离心。血浆保存于-20 ℃待测。盐酸吉西他滨、辛基硫酸钠磺酸盐、2′-脱氧胞苷，由Sigma-Aldrich Japan提供，吉西他滨代谢物dFdU由Toronto Research Chemicals Novartis Pharma 提供(Toronto，Canada)。应用反相HPLC方法测定原型吉西他滨和dFdU。

1.4统计学方法采用SPSS 20.0进行统计分析。治疗组的药物动力学参数差异检验采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1概况2011--2015年间，鹤壁市传染病医院共15例病人纳入研究，肝功能轻度异常1例，中度异常6例，重度异常8例。其中，男性1例，女性14例；平均年龄63.8(48～80)岁。胆汁引流开始前胆红素水平为0.92 (0.22～1.34) mmol/L，入组前每周下降0.17(0.42 ～0.01) mmol/L。

2.2不良事件胆管炎发生1例，为重度肝功能异常者接受800 mg/m2的治疗剂量；这一不良事件明显与引流管脱落有关，此病人由治疗相关不良事件分析中予以排除。其余14例病人中，13例病人无严重治疗相关不良事件致使中止药物治疗。1例80岁胆管癌肝功能中度异常病人接受1 000 mg/m2的药物，发生3级胆管炎；在治疗的第27天发生胆管炎，放置引流管给予静脉输注抗生素后缓解。不能排除与吉西他滨治疗有因果关系者，则认为事件为DLT。

2.3药物动力学分析15例病人均进行了药物动力学分析。血浆吉西他滨浓度各组相似，血浆dFdU浓度组间比较差异无统计学意义。见表1。

3 讨论

本研究结果证实吉西他滨单药治疗正常肝功能的标准1 000 mg剂量时，在轻度、中度甚或重度肝功能异常病人亦可耐受，虽然1例病人发生较严重的胆管炎，然而其余14例病人均无重症不良事件。本研究中所有病人为阻塞性黄疸，进行了胆管引流。先前的研究应用吉西他滨治疗的基础高胆红素血症病人常使胆红素明显升高[7]，这与本研究结果不同。这一明显的差异可能反映病人背景的不同。先前研究中绝大多数病人为肝细胞或胃肠道癌症且未进行胆管引流；相比之下，本研究中所有病人有阻塞性黄疸，进行较好的引流处理，此后接受吉西他滨治疗。因而，阻塞性黄疸是胆管或胰腺癌症重要的临床问题，本研究结果为这些病人的有效处理提供一定的参考价值。在中度高胆红素血症(0.29±0.21) mg/dL接受吉西他滨治疗量1 000 mg/m2的研究中报道病人可耐受[5]。主要的毒性为血液学方面。从上述结果来看，对于肝功能异常病人无需减少吉西他滨的治疗量。

表1 治疗病人的药物动力学分析/±s

本研究的药物动力学参数与其他研究[8-9]相比基本一致。这一结果支持吉西他滨的代谢能力不受肝功能改变的影响。1例轻度肝功能异常病人明显较低的dFdU浓度可能与遗传和(或)非遗传性功能变异胞嘧啶核苷和核苷转运有关，而并非是由于肝功能异常所致[10]。

总之，本研究结果提示对肝功能异常的胆管或胰腺癌症病人，吉西他滨单药治疗的初始剂量一般为1 000 mg/m2，轻或中度肝功能异常病人无需减少开始治疗剂量，但是需要对阻塞性黄疸进行合适的处理。