颅内前后循环动脉粥样硬化斑块的影像组学特征：多中心前瞻性研究

何建风，刘 磊，吕晋浩，马 宁，李志成，马 林，娄 昕

1中国人民解放军总医院放射科， 北京 1008532中国科学院深圳先进技术研究院生物医学与健康工程研究所， 深圳 5180553首都医科大学附属北京天坛医院介入神经病学科，北京 100050

颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中的独立危险因素及最常见病因[1- 2]。颅内动脉粥样硬化性狭窄在我国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作(transient ische-mic attack，TIA)发病机制中约占46.6%[3]。

颅内动脉粥样硬化患者是否发生脑缺血事件主要取决于动脉粥样硬化斑块的稳定性，随着高分辨磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI)技术的出现及应用，探讨动脉粥样硬化斑块的稳定性逐渐成为近年来的研究热点[4]。有研究显示，颅内前后循环动脉粥样硬化的危险因素及其导致的卒中机制并不完全相同[5- 11]，但尚不能确定动脉粥样斑块本身是否也存在差异，目前仅有2篇组织学相关的研究报道[12- 13]。

影像组学在肿瘤的诊断、分期、疗效评估及结局预测中发挥着越来越重要的作用[14- 15]，但在心脑血管疾病方面的研究和应用非常有限。本研究在颅内动脉管壁HRMRI基础上，用影像组学特征比较颅内前后循环动脉粥样硬化斑块是否存在差异。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续收集2014年9月至2017年1月在首都医科大学附属北京天坛医院和中国人民解放军总医院就诊并接受HRMRI检查的疑似症状性颅内动脉狭窄患者298例。

纳入标准：(1)90 d内颅内前后循环供血区域出现符合诊断标准的缺血性卒中或TIA[16- 17]；(2)年龄>18岁；(3)具备2个以上动脉粥样硬化的危险因素，包括高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、肥胖及吸烟等。入选患者需同时符合以上3条标准。

排除标准：(1)具有MRI检查禁忌证者；(2)非动脉粥样硬化性血管病患者，如血管炎、动脉夹层、血栓形成及心源性栓塞等；(3)伴同侧颅外段颈动脉或椎动脉狭窄 >50%者。 符合其中1条标准即可排除。

本研究中“高血压”定义为收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒张压≥90 mm Hg，或患者正在接受降血压治疗[18]；“糖尿病”定义为患者诉有糖尿病史或正在服用降糖药物[19]；“高血脂”定义为总胆固醇≥240 mg/dl，低密度脂蛋白胆固醇≥160 mg/dl，或目前正在使用药物进行降脂治疗[20]；“肥胖”定义为体质量指数(body mass index，BMI)>30 kg/m2[21]；患者既往或现在吸烟均视为有吸烟史[22]。

本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院和中国人民解放军总医院伦理委员会的批准，并进行临床试验注册(NCT 02705599)，HRMRI检查前患者均签署知情同意书。

1.2 核磁扫描方法

所有HRMRI检查均使用3T GE DISCOVERY MR 750(通用医疗，美国)或3T Siemens Trio MR扫描仪(西门子医疗，德国)扫描。所有患者均扫描以下序列：三维时间飞跃法磁共振血管成像、三维T1加权成像、质子衰减加权成像、具有梯度回波序列的磁化准备快速采集成像。以冠状位或轴位视图获取序列，覆盖颅内责任血管。

1.3 图像处理及分析

由两名具有丰富经验的神经科影像医师(1名主治医师，1名主任医师)采用盲法分别评价图像质量，意见不统一时经讨论达成共识。将图像质量分为3级：1级(差)、2级(一般)、3级(优)，排除具有显著运动伪影或图像信噪比低的1级图像。

斑块分责任斑块(卒中上游唯一或最狭窄处斑块)、可能责任斑块(非卒中上游最狭窄处斑块)和非责任斑块(非卒中血管区域内斑块)[23]。将2级和3级图像导入ITK-SNAP后处理软件(免费软件www.itk-snap.org，美国)，由一名具有5年管壁成像斑块判别经验的影像科住院医师勾画责任斑块的轮廓并进行定量分析。

在责任斑块血管最狭窄处及病变参考层面分别手动描出血管边界，由工作站软件自动计算血管面积、管腔面积。通过目测确定最窄层面及参考层面，如目测无法确定，则取管腔面积最小层面为最窄层面。参考层面亦通过目测确定，优先选择病变近心端正常层面，如无适合近心端层面，则选择远端正常层面作为参考层面。

各参数计算公式如下：(1)管壁面积=血管面积-管腔面积；(2)最窄层面斑块面积=最窄层面管壁面积-参考层面管壁面积；(3)狭窄率=(1-最窄层面管腔面积/参考层面管腔面积)×100%，狭窄率<50%为轻度狭窄，50%～69%为中度狭窄，70%～99%为重度狭窄；(4)重构指数(remodeling index，RI)=最窄层面血管面积/参考层面血管面积，根据RI数值，病变可分为阳性重构(RI≥1.05)、阴性重构(RI≤0.95)及无明显重构(0.95

将手工勾勒的斑块图像及原始DICOM图像导入MATLAB软件(R2013a，迈斯沃克公司，美国)提取影像组学特征。提取的178个影像组学特征包括：9 个形状特征，13个一阶统计特征，63个基于灰度共生矩阵(GLCM)的纹理特征，39个基于灰度运行长度矩阵(GLRLM)的纹理特征，39个基于灰度大小区域矩阵(GLSZM)的纹理特征以及15个基于近邻灰度差矩阵(NGTDM)的纹理特征。从颅内前后循环各随机抽取30个斑块，由同一位医师对斑块进行再次勾勒，在此基础上同样提取178个影像组学特征，计算各特征的组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)以验证各影像组学特征的可重复性。

1.4 分组及观察指标

入组患者分为颅内前、后循环两组。比较两组间动脉粥样硬化的危险因素(年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖、性别)是否存在差异；随后根据斑块判断标准，对所有斑块分类后，比较责任斑块的常规HRMRI特征(分布、出血、钙化及重构模式)及178个影像组学特征是否存在差异。

1.5 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件对各实验数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用频数、百分比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验；以上均为双侧检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共141例符合入选和排除标准的患者纳入分析研究，首都医科大学附属北京天坛医院纳入88例，中国人民解放军总医院纳入53例，其中前循环动脉粥样硬化患者60例(脑梗死及TIA患者分别为52例及8例)，后循环动脉粥样硬化81例(脑梗死及TIA患者分别为62例及19例)，前后循环的脑缺血类型无统计学差异(χ2=2.282，P=0.131)。

2.2 高危因素

前循环动脉粥样硬化患者60例，其中男性46例，女性14例，平均年龄(49.6± 2.8)岁；后循环动脉粥样硬化患者81例，其中男性65例，女性16例，平均年龄(58.8± 2.0)岁；前、后循环的已知危险因素中，发病年龄(t=-5.349，P<0.001)、高血压(χ2=7.047，P=0.008)、糖尿病(χ2=5.979，P=0.014)及高脂血症(χ2=11.176，P=0.001)的差异具有统计学意义，后循环动脉粥样硬化的发病年龄较大，血压偏高，糖尿病及高脂血症患者更多见(表1)。

表 1 颅内前后循环动脉粥样硬化危险因素分析 [n(%)]

2.3 可重复性检验

本研究结果显示，提取的178个影像组学特征ICC值均大于0.75，其中ICC值大于0.80的有174个，表明影像组学特征的可重复性较好。

2.4 HRMRI斑块特点

前、后循环的责任斑块分别判定为63个和105个，对应管腔的轻、中、重度狭窄数量分别为前循环7、6、50个，后循环12、9、84个，前后循环责任斑块对应的管腔狭窄程度无统计学差异(χ2=0.450，P=0.978)。但前后循环的斑块分布存在差异(χ2=34.363，P<0.001)，后循环斑块的分布更弥漫，但在出血、钙化、重构模式、狭窄度等方面无统计学差异(P均>0.05)(表2)。

2.5 影像组学特征

选取ICC值大于0.80的174个特征进行t检验，筛选出P<0.05的影像组学特征，最终确定37个(21.3%，37/174)影像组学特征在前后循环组之间存在统计学差异(t值范围2.0052～7.7029，P<0.05)。选取单因子受试者工作特征曲线(receiver operating curve，ROC)下面积前5大特征分别是基于灰度共生矩阵的集群阴影、最大二维直径柱(形状特征)、最大二维直径行(形状特征)、偏度(一阶特征)、最小轴长(形状特征)，这些特征的曲线下面积(area under curve，AUC)分别达0.807、0.760、0.786、0.791、0.746，5大特征的组合特征AUC为0.918(图1)。

表 2 颅内前后循环动脉粥样硬化斑块常规HRMRI特征 [n(%)]

HRMRI:高分辨磁共振成像

图 1 判别颅内前后循环动脉粥样硬化斑块差异精度排名前5的影像组学特征及组合影像组学特征ROC曲线AUC：曲线下面积; ROC:受试者特征曲线

3 讨论

我国目前卒中患病率达1148.3/10万，其中缺血性卒中占70%以上[27]。研究显示，颅内前后循环缺血性卒中在危险因素、发病机制、临床表现及预后等方面均存在差异[5- 11]，后循环缺血性卒中的男性及糖尿病、高血压患者居多[5，7- 11]。本研究显示，后循环缺血性卒中及TIA中，糖尿病、高血压、高脂血症患者偏多，但性别方面无差异，可能与样本量小有关。颅内前后循环卒中危险因素的确存在差异，但其原因尚不清楚。

针对颅内前后循环动脉粥样硬化斑块本身特征的对比研究报道极少。我国学者曾分别报道过大脑中动脉斑块更多发生在腹侧和下壁[28]，基底动脉斑块更多发生在背侧和两侧壁[29]，一定程度上提示前后循环斑块的分布存在差异。有学者通过组织学检查发现，前循环斑块倾向偏心性分布，后循环斑块倾向向心性分布[12- 13]，前后循环斑块内出血无明显差异[12]，与本研究结果一致。此外，后循环中的椎动脉斑块钙化率高于基底动脉斑块[12]，年轻患者椎动脉斑块钙化率高于前循环，差异随年龄增大而减小[13]，但本研究并未显示前后循环斑块钙化率存在差异，可能与未单独分析椎动脉与其他颅内动脉的钙化差异以及后循环卒中患者年龄偏大等因素有关。Roth等[13]发现后循环斑块的动脉管壁较前循环薄且弹性蛋白少，推测可能与斑块重构模式有关，但本研究尚未发现这种差异，故仍然亟需开展不同种族的大样本研究以分析差异及其可能的机制。

2012年，Lambin等[30]首次提出影像组学的概念，其核心是通过图像挖掘得到肉眼无法识别的海量图像特征，操作大致分为病灶感兴趣区的分割、特征提取及统计分析三步。随着影像组学在肿瘤学中的成功应用，研究者开始探索其在其他疾病中的临床价值，但在脑血管病领域未见报道。Kolossvry等[31]利用影像组学和常规CT特征对比识别冠状动脉“餐巾环”征象，结果显示8个常规CT特征在“餐巾环”斑块组和非餐巾环斑块组无统计学差异，而两组间约存在20%的影像组学特征差异，其中有接近半数的AUC>0.8，提示影像组学特征识别“餐巾环”斑块组的敏感度和准确性更高。本研究中，影像组学特征提取数量不同于上述研究，但同样发现有21.3%的影像组学特征在前后循环动脉粥样硬化斑块中存在差异，其中基于灰度共生矩阵的集群阴影、最大二维直径柱(形状特征)、最大二维直径行(形状特征)、偏度(一阶特征)、最小轴长(形状特征)的AUC都在0.8左右，这5个特征组合后的AUC更大。

由于常规HRMRI信号分析斑块成分较困难，故除显示斑块分布有差异外，并不能显示斑块成分有无差异。而影像组学对挖掘颅内动脉粥样硬化斑块的深度信息具有重要价值，为深度研究提供了数字化基础。未来我们拟通过增加样本量，纳入发病机制、基因信息及治疗预后信息，结合影像组学特征与人工智能，进一步探索颅内动脉粥样硬化斑块的影像组学特征对缺血性卒中诊治的指导意义，明确发病机制，指导干预、评估和预测，降低我国缺血性卒中的致残率和致死率。

本研究存在以下局限性。首先，该研究中HRMRI图像来自两种不同机型，目前尚无法明确不同机型的扫描图像对结果是否存在影响，影响有多大。其次，该研究仅初步观察了前后循环斑块是否存在差异，并未回答差异特征的价值，虽然我们推测这种差异特征与卒中机制相关。

颅内前后循环动脉粥样硬化斑块在常规HRMRI特征和影像组学特征方面确实存在差异，不但首次在体印证了既往研究线索，同时也证实影像组学对脑血管疾病研究同样具有价值，为进一步探究脑血管疾病中的诸多难题提供了新的思路和方向。