抗高血压药物相关基因与降压疗效的关系研究

杨茜雯，杨翔，曹丽萍，贾琳

（东部战区空军医院空勤科，江苏 南京 210000）

高血压病是临床上常见的心血管疾病，为多基因遗传性疾病。高血压患者，长期血压控制不佳，会并发多种疾病，如心肌梗死、脑梗死以及肾衰竭等。因此良好控制血压对于高血压患者尤为重要[1]。既往相关研究提示，较多的心血管疾病易感性与基因多态性存在紧密联系，且相应药物疗效存在的个体差异受到基因的一定影响[2]。本文主要对国内外共识的五大类降压药相关基因进行检测分析，由南京天隆科技检测机构进行合作实施，根据检测结果对患者进行基因导向治疗，旨在探讨药物基因与降压疗效的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年1月-2018年5月我院住院或门诊诊治的原发性高血压15例患者为研究对象。所选患者均排除继发性高血压，无其他疾病药物使用。

1.2 研究方法

1.2.1 仪器及试剂 主要仪器：购自日本株式会社OLYMPUS公司的AU2700自动生化分析仪，购自美国Life Tech公司的7900实时荧光定量PCR仪及SDS自动分析软件和IonPGM测序仪。试剂：购自美国Life Tech公司的Taqman探针检测试剂盒、ACD抗凝剂、DNA抽提试剂。裂解液及蛋白酶K按常规配置。

1.2.2 研究方法 本文所选15例患者，其中10例患者先进行药物基因检测，根据基因导向选择具体的降压药物；5例患者为参考高血压治疗指南进行临床经验用药，出现不良反应或血压控制不达标。

1.2.3 基因检测 采用Taq-man探针法，通过ABI 7900实时荧光定量PCR仪进行相关基因型测定。本文共检测7种基因：血管紧张素II-1型受体基因（AGTR1基因），β肾上腺素受体基因（ADRB1基因-M1），细胞色素氧化酶P450 2 D6基因（CYP2D6基因），细胞色素氧化酶P450 2C9基因（CYP2C9基因）、钠尿肽前体蛋白A（natriuretic peptide precursor A,NPPA）､血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme,ACE）、人类细胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system,CYPs）CYP3A5亚型[3]。

1.2.4 观察指标 在用药前及用药后2周、8周随访监测所选患者的血压控制情况，记录患者不良反应发生情况。

表1 所选15例抗高血压药物相关基因检测结果

2 结果

本组15例患者的抗高血压药物相关基因检测结果见表1。其中10例患者实施药物基因导向治疗，所有患者的血压控制达标为收缩压（125±12.6）mmHg，舒张压（80±9.8）mmHg，未出现不良反应。其余5例患者为临床经验用药后，血压控制未达标或出现不良反应后，进行的抗高血压药物相关基因检测。2例患者初始厄贝沙坦氢氯噻嗪片联合氨氯地平治疗，在治疗后2周患者血压控制不稳，抗高血压药物相关基因检测β受体阻滞剂预期疗效佳，加用美托洛尔后血压控制平稳，在第8周血压控制良好，收缩压（125±12.0）mmHg，舒张压（80±8.0）mmHg。1例患者初始在外院口服卡托普利治疗，血压控制不佳，检验结果提示ACE基因型为II，换用血管紧张素II受体拮抗剂治疗，在第8周后监测血压结果达标收缩压（125±11.0）mmHg，舒张压（80±6.0）mmHg。2例患者使用氨氯地平后出现心率加快、面色潮红的不良反应，行高血压相关基因检测，更改用血管紧张素II受体拮抗剂，后不良反应消失，高血压相关基因检测结果均为钙离子拮抗剂预期不良反应（+）。在第8周后监测血压结果达标，收缩压（125±10.0）mmHg，舒张压（80±6.8）mmHg，未出现不良反应。

3 讨论

在目前的药物治疗中，药物疗效和不良反应的个体差异是常见的。根据基因药物的药理学和药物基因组学的研究进展，药物代谢酶、转运蛋白和受体（药物靶点）的遗传变异是引起单个药物反应差异的主要原因。为了减少高血压引起的心血管和脑血管并发症的发生，我们主要使用长期口服的降压药物治疗高血压患者[4]。由于遗传因素引起的个体差异使不同的人对降压药物的反应差异很大、疗效不佳或出现严重不良反应。因此，研究和检测个体基因的多态性，对于开发更适合个体的剂量方案尤为重要。

血管紧张素II受体拮抗剂在体内主要通过CYP2C9代谢，在一线施药过程中，降压作用个体差异较大，影响治疗的依从性[5]。有关中国原发性高血压患者ACEI类药物治疗与ACE I/D基因型多态性相关性的11项随机对照研究发现DI基因型和DD基因型的患者对ACEI类降压药物具有更好的疗效反应[6]。本文1例患者初始在外院口服卡托普利治疗，血压控制不佳，检验结果提示ACE基因型为II，换用血管紧张素II受体拮抗剂治疗，取得较好的降压效果。

在高血压患者中，β受体阻滞剂的降压作用有显著的个体和族群差异，其中CYP2D6＊10为亚洲人特有。本文2例患者初始厄贝沙坦氢氯噻嗪片联合氨氯地平片治疗，在治疗后2周患者血压控制不稳，抗高血压药物相关基因检测β受体阻滞剂预期效果佳，加用美托洛尔后血压控制平稳，换药后在第8周血压控制良好。

钙拮抗剂类药物主要受CYP3A5基因多态性影响较大，对于钙拮抗剂在体内的代谢主要依靠CYP3A5，其多态性主要体现在CYP3A＊3（A22893G），其突变可以引起CYP3A酶活性下降，增加药物毒性，临床药物治疗中应适当减少药物的用量[7]｡本文2例患者使用氨氯地平后出现心率加快、面色潮红的不良反应，考虑CYP3A5基因发生突变，生成不稳定蛋白质，引起钙拮抗剂的代谢减慢，进而使得体内血药浓度升高，增加了药物毒性。因此，行高血压相关基因检测，改用血管紧张素II受体拮抗剂后不良反应消失，高血压相关基因检测结果均为钙离子拮抗剂预期不良反应（+）。

本研究中有10例经过高血压药物相关基因检测，实施基因导向治疗的患者，在治疗后2周及8周检测其血压水平，均提示血压控制达标，且未发生明显不良反应。此外，5例直接行临床经验用药后出现不良反应或未能有效控制血压的患者，进行高血压药物相关基因的检测，根据检测结果调整了用药方案后，不良反应消失，血压控制良好，提示了通过药物基因检测导向药学药物选择，具有良好的指导作用，能取得良好的治疗效果。

临床研究表明，不同患者使用同一药物治疗时，治疗效果和副作用发生率存在个体差异。这些差异与药物转运蛋白、药物受体和代谢酶的基因多态性密切相关。部队官兵原发性高血压患者参考药物基因监测成果进行导向用药，可以避免相关的药物不良反应，减少初期药物调整周期，减少部队官兵往返医院调整药物的不便，更有利于个体化药物的实施。