直肠来源胃肠道间质瘤的治疗策略分析

过文泰，王怀明，王辉

（中山大学附属第六医院 结直肠外科，广东 广州 510655）

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）可发生于全消化道，最常见于胃（60%～70%），只有5% GIST 起源于直肠。由于直肠位置特殊，外科手术干预是首选的治疗方式[1]。常用的腹会阴联合切除等术式切除范围广、术后并发症多，对患者生活质量造成影响。随着靶向药物的研发深入，直肠GIST经肛门、骶尾和阴道入路进行局部切除成为可能，这类术式在实现R0 切除的基础上，创伤更小，对解剖结构和脏器功能不造成破坏。但由于直肠GIST 发病率低，关于直肠GIST 的治疗策略有待进一步研究与探讨[2]。

1 基因检测与术前治疗

有研究表明，80%～95% GIST 表达酪氨酸激酶生长因子受体C-kit 的分化簇CD117，其他肿瘤标志物包括CD34、DOG-1 及SMA 等，C-kit基因和血小板衍生生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRA-α）突变促使GIST 的发生、发展[3-4]。其中，C-kit常见的基因突变类型为外显子9、11、13、17 突变，PDGFRA的常见突变类型则为外显子18 号D842V 突变。除此之外，还有一类是病理诊断符合GIST，但无C-kit或PDGFRA基因突变的野生型GIST[5]。以伊马替尼（imatinib mesylate,IM）为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）能针对C-kit和PDGFRA这2 个基因位点进行精准靶向治疗，IM 和舒尼替尼（sunitinib malate,SU）作为一线和二线靶向药物能改善GIST 患者的预后。有关GIST 术前IM 治疗的研究较深入，DEMETRI 等[6]牵头多中心回顾性研究评价147 例转移性GIST 患者随机接受IM 400 或600 mg/d 治疗，结果显示，＞50%患者（79 例）在接受治疗后，肿瘤体积缩小，获得手术R0 切除机会，且所有患者1年生存率达88%。欧洲癌症研究与治疗组织前瞻性Ⅱ期研究，评估和分析30 例原发性GIST 和22 例复发转移性GIST 接受术前IM 的安全性和有效性，R0 切除率分别为66.7%和55.0%，2年无进展生存率达83%和77%，预计总生存率分别为93%和91%。结果证明，术前IM 治疗局部晚期GIST 提高肿瘤R0 切除率，远期疗效良好，手术并发症和药物毒性小[7]。目前，IM 已被批准作为可切除局部晚期GIST 的标准治疗药物。对于术前估计难以达到R0 切除或手术风险较大、肿瘤体积巨大（＞10 cm）、需要联合脏器切除的直肠GIST，可先行术前治疗。

研究发现，直肠GIST 患者行IM 术前治疗，不仅有助于减小肿瘤大小、降低肿瘤危险度分级，而且有助于减少肿瘤的复发、转移[8]。JAKOB 等[9]纳入39例确诊为直肠GIST 患者进行研究，比较术前使用IM治疗（16 例）与直接手术（15 例）的患者，中位随访时间为41 个月，与直接手术组相比，IM组无进展生存率（progression-free survival,PFS）和总体生存率（overall survival,OS）都有所提高，且IM 术前治疗增加手术R0 切除的成功率（14/16 例）。面对病理类型未知的拟行靶向治疗的直肠GIST，需要根据基因检测结果制定靶向药物的治疗方案，并且建议术前穿刺活检的方式为经直肠腔内穿刺。现有专家共识普遍认为C-kit 外显子11 突变及非D842V 突变的直肠GIST 能从IM 标准剂量（400 mg）治疗中获益，对于C-kit 外显子9 突变需要增加初始用药剂量至600 或800 mg/d， 而PDGFRA 的D842V 突变则表现出对IM 原发性耐药，指南推荐换用SU 进行治疗[1，6]。因此直肠GIST 在考虑行术前靶向药物治疗前，需行活检明确基因类型，判断肿瘤对TKIs 药物的敏感性，选择合适的治疗方案。但对于野生型和外显子9 突变的患者，不建议根据基因类型来制定治疗方案，应根据复发风险进行综合评估[10]。

2 手术时机选择

对于能达到R0 切除且手术风险低、不严重影响重要脏器功能的直肠GIST 患者选择直接手术切除。尚不能确定手术能否达到R0 切除或需要联合多脏器手术，预计术后合并症风险较高的患者，则考虑行IM术前治疗，等待GIST 缩小达到手术要求再行手术治疗。而对于不可切除的原发、转移或复发GIST，暂无手术机会，需要施行靶向药物治疗，同时动态评估疗效，以确定下一步治疗方案为调整药物方案或手术治疗。术前靶向药物治疗的时间一般控制在6 ～12 个月内，继续延长治疗时间无获益，并有继发性耐药的可能[1]。在此期间每隔2 ～3 个月应用Choi 或参考RECIST 标准评价靶向治疗疗效，对于病灶全部消失、无新发病灶及CT 测量肿瘤长径缩小＞10%或肿瘤密度减小＞15%的直肠GIST，疗效评级达到CR 或PR，可在停药1 ～2 周后实施手术。

若肿瘤继续增大且密度变化不符合PR 标准或出现新发病灶、新发瘤内结节，考虑IM 耐药并疾病进展可能，评估能否手术切除继发进展病灶。对局限进展的直肠GIST，在保证能完整切除病灶的情况下施行手术治疗。对广泛进展的则不建议手术治疗，考虑增加IM 剂量或换用二线SU 进行治疗。一线IM 治疗进展后直接换用二线SU 的PFS 优于增加IM 剂量，在2017 版美国国立综合癌症网络指南中一线IM 耐药后推荐换用二线SU 作为I 类证据。

3 手术入路的选择

直肠GIST 具有高度恶性潜能，首选治疗是外科手术完整切除肿瘤，避免瘤体假包膜的破损，保持切除组织完整性和切缘的肉眼及显微镜下阴性。传统的低位前切除和腹会阴联合切除术等扩大切除术式，需切除肿瘤所在肠段，手术获益较低。由于直肠GIST部位特殊，经肛门、骶尾部及会阴等入路的局部切除手术逐步成熟，在确保完整切除的前提下，尽可能减少对周围组织的损伤，保留直肠、肛管的正常功能[11]。既往研究报道，GIST 是一类通常不伴有淋巴结转移的肿瘤，为直肠GIST 的局部切除提供了理论依据，因此术中不常规推荐行淋巴结清扫，但需要注意的是SDH缺陷型GIST 常伴有病理性肿大淋巴结，术中注意切除病变淋巴结[12-13]。

有研究报道，经肛门入路是最常用的局部切除手术入路，术中应用扩张器充分暴露视野，根据肿瘤距齿状线距离选择直视下切除或经肛门微创手术装置下切除[14-16]。WU 等[17]报道35 例直肠GIST 经肛门内镜显微手术（transanal endoscopic microsurgery,TEM），无术中并发症发生，肿瘤直径0.2 ～5.3 cm，距肛缘距离2 ～10 cm，中位随访时间49.3 个月，仅有1 例在术后1 个月出现吻合口瘘，无局部复发或转移，证明TEM 是一种安全、有效的微创辅助治疗方式。相较传统的扩大切除术其用时更短、出血更少、恢复更快，可视化的操作有助于确保切缘阴性，提高GIST 患者的生存率[18-19]。需要注意的是，TEM 从肛门口置入的内窥镜手术器械会影响肛周病变的暴露，因此不适合于接近肛缘的病变[20]。经肛门内镜微创手术（transanal minimally invasive surgery,TAMIS）作为TEM 的替代方案是近年来较热门的手术方式，近年来研究主要集中于直肠肿瘤的局部切除，尚无大样本研究证实TAMIS 手术对于直肠GIST 的有效性及优势[21]。

若肿瘤上界未超过骶3 平面，可采用经骶尾入路手术，有研究认为，该手术入路适用于直径＜8.0 cm，距肛缘＜7.0 cm 的肿瘤[22-23]。根据肿瘤位置在骶骨旁做一个环旁切口或横切口后切开皮肤及皮下组织，游离肿瘤组织。当肿瘤体积较大时，有时需切断尾骨、骶5 或骶4 以充分暴露视野，并保证肿瘤能经骶尾部切口完整取出[24-25]。本中心已行10 余例直肠前壁GIST 经骶入路切除术，也可达到满意的R0 切除率和术后并发症控制率。

经会阴入路可用于位于直肠前壁的直肠GIST 患者，沿直肠与会阴之间会阴体切开皮肤，逐层分离至肿瘤周围行局部切除手术。这种手术入路比传统方法侵入性小，肛门功能障碍的风险低，但可能损伤会阴体，导致直肠阴道瘘等并发症。KINOSHITA 等[20]报道，1 例采用会阴入路进行局部切除的男性患者案例，肿瘤直径约2 cm，位于直肠前壁，距离肛门口4 cm。研究者认为，直肠前壁的较大肿瘤采用经会阴局部切除能够安全替代不必要的腹会阴切除手术[26]。

对于扩大切除和局部切除，研究发现两者在无疾病生存率和总体生存率等方面无差异，但手术方式选择扩大还是局部切除仍存在争议。CHANGCHIEN 等[27]研究经局部切除和扩大切除的直肠GIST患者共42例， 中位随访时间52 个月，结果显示局部切除（local resection,LR）13 例和扩大切除（radical excision,RE）29 例术后远处转移率分别为38%和45%，总体1、2和5年无病生存率分别为90.2%、76.7%和43.9%，但局部切除组的术后局部复发率高于根治性切除组（77% VS 31%）。HAWKINS 等[28]对比分析经局部切除（163 例）和扩大切除（158 例）治疗的直肠GIST患者，对于直径＜5 cm 的肿瘤，5年总体生存率分析比较无差异（82.3% VS 82.6%）；而对于直径＞5 cm的肿瘤，接受术前化疗的患者相较未接受术前化疗者5年总体生存率分析能获得受益（79.2% VS 51.2%）。对144 例直肠GIST 的研究中，MIETTINEN 等[29]发现，扩大手术（17 例）和局部切除（24 例）患者之间OS比较无差异，但扩大手术可能损伤肛门括约肌功能，带来不良后果。

直肠GIST 相较于于其他部位的GIST，术后更易出现复发转移，可能与肿瘤生长部位特殊有关。笔者认为，尽管局部切除在总体生存率方面与扩大切除术比较无差异，但是需充分考虑直肠GIST 的特定生长方式和直肠壁受累情况，根据患者自身情况和术者经验选择适宜的手术方式，而不受具体的肿瘤大小和距离限制。如经骶尾入路局部切除术，当需要切除骶尾骨时，需要注意创面出血情况，及保证骨盆的稳定。对于是否需行预防性回肠造口，2 种切除方式在文献中并无明显推荐，需结合术中情况具体确定。

4 直肠GIST 术后治疗及预后

直肠GIST 术后复发率较高，针对已行手术治疗的直肠GIST，根据术后危险度及复发风险分级评估辅助治疗方案。对于直肠来源的GIST，当核分裂 象＜5/50 HPF 且直径＜5 cm 时属于低度进展风险，除此之外均为高度进展风险，转移或肿瘤相关病死率高于胃来源GIST，术后应尽快开始IM 辅助治疗。参考NCCN 指南推荐的改良NIH 标准，肿瘤初始大小是影响术后生存率的重要因素之一，而术前IM 靶向治疗能使肿瘤体积缩小，进而改善直肠GIST 患者预后[30-33]。HAN 等[18]比较分析25 例直肠GIST 患者围手术期IM 治疗的安全性和有效性，其中8 例接受IM术前治疗，肿瘤体积平均缩小14.5%（3.05±1.85） VS （2.49±1.42）cm，术后中位随访时间36 个月，随访结果均未显示复发或转移。Z9001 基于大型双盲随机Ⅲ期研究显示，对于直径＞3 cm 的局限性GIST 手术切除后接受IM 治疗的患者（317 例），其RFS 率高于接受安慰剂治疗的患者（354 例）（98% VS 83%）（=0.350，P=0.000），中位随访时间19.7 个月，结论是GIST 术后行IM 辅助治疗具有安全性，并能改善GIST 的肿瘤学预后[34]。

但IM 是否确实改善直肠GIST 患者的预后和总体生存期，还是单单延缓患者的复发时间还有待进一步论证[35]。因为JOENSUU 等[36]一项关于IM 辅助治疗的随机对照研究中发现，IM 并没有改善患者的长期生存率，尽管用药组与对照组3年PFS 分别为84%和66%，但是5年的PFS 之间的差异仅为69%、63%。因此术后IM 停药时机还有待商榷，国内新版专家共识建议非胃来源的中高危GIST 行IM 辅助治疗≥3年。2017年ASCO 大会上临床Ⅱ期PERSIST-5 研究报告结果，5年估计的RFS 率和OS 率分别为90%（95% CI：80，95）和95%（95% CI：86，99），并证实高复发风险GIST 患者术后IM 辅助治疗5年能有效预防患者复发[37]。

但仍有部分患者术后尽管及时采取IM 辅助治疗，仍发生肿瘤复发或转移，这种情况尚缺乏高级别循证医学证据支持后续治疗方法，对于选择增加IM 剂量或换用二线SU 治疗或维持原方案进行治疗仍存在 争议。

5 小结

临床对直肠GIST 的认识尚不足，手术方式的选择目前尚无定论，最佳手术方式取决于肿瘤大小、位置及是否存在局部侵袭等因素。对于潜在可切除的直肠GIST，以手术R0 切除为主；对于不可切除的原发、转移或复发性直肠GIST，则以靶向治疗为基础，综合考虑手术切除可能。直肠GIST 局部复发率高，需要制定更加标准化的治疗方法，以减少复发转移倾向，提高患者生存质量。且需要根据患者的实际情况考虑手术方式，实现规范化、个体化、最优化治疗，进一步提高直肠GIST 的临床治疗效果。