海洋微生物活性胞外聚合物的研究进展

蒋 越，彭宇鑫，姚子昂，吴海歌

（大连大学 生命科学与技术学院 辽宁省海洋药物开发工程技术研究中心 大连海洋生物技术重点实验室，辽宁 大连 116622）

微生物能够产生具有新结构和多种生物活性的胞外聚合物（extracellular polymeric substances，EPS），并且长期以来一直是药物先导化合物的重要来源。迄今为止，已经从微生物中发现了超过10 000种活性天然产物，其中100多种已被用于临床微生物药物。微生物胞外聚合物具有抗肿瘤、抗氧化、抑菌、免疫调节等多种生物活性，展现出巨大的药物开发价值。由于海洋环境的特殊性，海洋微生物具有独特的代谢方式，产生的代谢物化学结构的多样性赋予其活性的多样性，因此，从微生物中寻找药物先导化合物是目前创新药物研究最活跃领域之一。本文将海洋微生物分为海洋细菌、海洋真菌、海洋放线菌三大类群，对近年来国内外海洋微生物活性胞外聚合物的研究进行简要综述，为海洋微生物所产胞外聚合物的新型药物开发提供科学依据。

1 海洋细菌活性次级代谢产物研究

1.1 抗肿瘤活性

产生EPS的细菌广泛存在于海洋生态系统中，其可以从沉积物、水、动物等中分离出来。产生具有新型结构和创新性质的聚合物的细菌在非典型环境中已被分离得到，在这些活性中，细菌所产EPS显示出抗肿瘤，抗氧化和抑菌等活性。而癌症是全球十大死因之一，EPS作为治疗癌症的潜在药物而受到越来越多的关注。现有EPS抗肿瘤机制有抑制细胞膜生长，刺激转染细胞中核转录因子（nuclear factor，NF）-kB途径并降低产生促炎细胞因子，以及使EPS高硫酸化后引发细胞凋亡等。RAMAMOORTHYS 等[1]从海鞘中分离出高产胞外多糖的苏云金芽孢杆菌（Bacillus thuringensis）RSK CAS4，并优化其产量，研究发现菌株RSK CAS4产多糖主要由果糖和半乳糖两种单糖组成。在HEp-2细胞，A549和Vero细胞系上，利用纯化的菌株RSK CAS4产多糖评估其体外抗癌活性，发现其对抑制癌细胞的生长呈剂量依赖性，并且发现质量浓度达到1 000 μg/mL时对肝癌细胞具有最大抗癌效果。CAO R等[2]研究发现了一种新型海洋细菌多糖（命名为EPS11）的分子机制，它通过影响癌细胞粘附和失巢凋亡发挥其抗癌作用。首先，研究发现EPS11可显著影响A549细胞的细胞增殖并阻断细胞粘附，进一步研究发现在EPS11处理后，几种细胞粘附相关蛋白的表达被下调并且癌细胞的丝状结构被破坏。而且，EPS11对A549细胞丝状结构的破坏呈剂量依赖性，其抑制倾向与细胞粘附实验中观察到的结果一致，证实了丝状结构在调节细胞粘附中起重要作用。此外，研究还发现，EPS11可通过刺激βIII-微管蛋白相关的失巢凋亡诱导A549细胞凋亡，更重要的是EPS11明显抑制体内A549衍生的移植肿瘤的生长。由于近期治疗引起副作用和耐药性的药物的增加，以天然微生物分泌的胞外多糖作为癌症治疗的新来源而受到关注。ABDELNASSERSM等[3]研究发现，含硫和糖醛酸的多糖通过恢复细胞氧化还原调节表现出抗氧化活性，从而抑制细胞增殖和癌症形成，由地中海分离的弯曲芽孢杆菌（Bacillus flexus）产生的含硫46%的多糖对人肝癌细胞HepG2有较强的细胞毒活性。WU Z等[4]研究了由乳酸乳球菌（Lactococcus lactissubsp.）产生的胞外多糖甘露聚糖，发现乳酸影响炎性细胞因子的产生，与对照细胞相比，该多糖（300 μg/mL）以浓度依赖性方式显着增强MCF-7细胞中的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）释放。此外，发现细胞内钙水平随着该多糖的浓度而增加，在经过该多糖处理后，观察到线粒体电位的显着降低，核浓缩和细胞收缩。这些结果可能有助于进一步了解乳酸菌的抗肿瘤特性。

1.2 抗氧化活性

自由基显然对生物有害。为减少自由基引起的损害，使用合成和天然抗氧化剂来实现抗氧化目的。然而，合成抗氧化剂被认为会导致肝脏损伤并且致癌。因此，开发天然无毒抗氧化剂以保护人体免受自由基侵害至关重要。将有活性的胞外聚合物通过柱层析，高效液相色谱等方法进行分离，找出具有抗氧化活性的EPS也将是非常有意义的。GUO S等[5]通过离子交换色谱和尺寸排阻色谱法从海洋细菌迟缓爱德华菌（Edwardsiella tarda）中分离出两种水溶性胞外多糖，命名为ETW1和ETW2，以羟基和1,1-二苯基-2-苦基肼（1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH）自由基清除活性和体外脂质过氧化抑制作用来评价两种胞外多糖的抗氧化性能，结果表明ETW1和ETW2具有良好的抗氧化能力，以及羟基和DPPH自由基清除能力。LIANG T W等[6]研究从来自台湾土壤的芽孢杆菌Bacenibacillus mucilaginosusTKU032中分离的胞外多糖，在最佳培养条件下获得最大胞外多糖产量（14.8 g/L），通过凝胶过滤纯化的胞外多糖级分的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（matrix-assisted laser desorption ionization time of flight mass apectrometry，MALDI-TOF MS）分析显示出现了两个峰，分子质量分别为1.05×104Da和1.35×104Da。用纤维素酶，果胶酶或α-淀粉酶分析TKU032的水解产物，表明TKU032 EPS的糖苷键很可能是α-1,4糖苷键，水解产物与淀粉相似。此外，纯化的胞外多糖表现出很强的抗氧化能力。

1.3 免疫调节活性

海洋细菌所分泌的胞外聚合物因其有免疫调节活性而备受关注。通过水提醇沉等方法提取出胞外聚合物，并对其进行分离，分离所得到的不同组分可以激活巨噬细胞促进一氧化氮的分泌，并可以激活核转录因子-kB（nuclear factor，NF-kB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，从而实现免疫的调节，以及提高正常和免疫低下小鼠的细胞免疫功能和体液免疫功能。JIANG L等[7]从南极细菌假单胞菌属（Pseudoalteromonassp.）S-15-13中分离并纯化出新的细菌胞外多糖，研究该多糖对小鼠细胞免疫应答的影响结果表明，该多糖可显着促进淋巴细胞增殖，故该多糖可能成为一种强免疫调节剂。ARENA A 等[8]研究发现了一种新型的细胞外多糖，命名为EPS-1，具有抗病毒和免疫调节作用，由耐热地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）产生，分离自Vulcano岛（意大利）的浅海温泉。EPS-1抑制了外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中单纯疱疹病毒2型（herpes simplex virus-2，HSV-2）的复制，但在人羊膜细胞（human amniotic cells，HACs）中没有该现象。由于几种细胞因子调节对病毒的免疫应答，因此在不同实验条件下在PBMC的上清液中测定Th1-和Th2-型细胞因子。EPS-1诱导白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12），γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ），α-干扰素（interferon-α，IFN-α），肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18），但不诱导白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）。因此，EPS-1对PBMC的抗病毒作用似乎与细胞因子诱导的模式有关。SPANÒ A等[9]证明地衣芽孢杆菌（Bacillus licheni formis）B3-15产生的胞外多糖（EPS-B3-15）能够阻碍外周血单核细胞（PBMC）中的HSV-2复制，这种抗病毒活性似乎与Th1-细胞因子的显着刺激有关，研究分析了EPS-B3-15对感染或不感染HSV-2的PBMC产生Th2细胞因子的作用。EPS-B3-15证明了诱导特定细胞因子网络的能力，从而在HSV-2感染期间对免疫细胞产生影响。

1.4 抗生物膜活性

生物膜是一种细菌群落，其粘附于生物和非生物表面并嵌入于主要由多糖、蛋白质、核酸组成的聚合物的基质中。现在人们意识到，许多病原体的爆发于生物膜有关，细菌生物膜占体内微生物感染的80%以上。在生物膜内，其通常可以很好的保护细菌免受消毒剂，抗生素和宿主免疫系统的影响。与浮游生物相比，生物膜内的细菌对常规抗生素处理和宿主免疫反应的抗性高达1 000倍，导致生物膜极难根除。因此，需要寻找抑制生物膜形成或分散预先形成的生物膜的新化合物迫在眉睫。WU S M等[10]研究发现，海洋细菌施氏假单胞菌（Pseudomonas stutzeri）273产生的胞外多糖（EPS273）不仅有效地抑制生物膜形成，而且还分散预先形成的铜绿假单胞菌PAO1生物膜。进一步的研究表明EPS273降低了如绿脓菌素、胞外蛋白酶和鼠李糖脂等毒性因子的产生，并且铜绿假单胞菌（Pseudomoas aeruginosa）PAO1对人肺细胞A549和斑马鱼胚胎的毒性也明显被EPS273减弱。此外，EPS273还大大减少了过氧化氢（H2O2）和环境脱氧核糖核酸（environmental deoxyribonucleic acid，eDNA）的产生，这是生物膜形成的重要因素。SPANÒ A等[11]研究了从意大利Eolian岛的浅层热液喷口分离的嗜热地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）T14产生的新型富含果糖和岩藻糖的胞外多糖（EPS1-T14），评估其对多抗性临床菌株，大肠埃希氏菌（Escherichia coli），肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae），铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）和金黄色葡萄球菌（Staphlococcus aureus）对生物膜形成的影响。通过微量滴定板测定评估EPS1-T14的抗生物膜活性。EPS1-T14减少了非生物表面的生物膜形成，而不会影响细菌的活力。结果表明新，型EPS1-T14是一种水溶性非细胞毒性外聚合物，能够防止生物膜形成。DUSANE D H等[12]从绿贻贝表面分离的地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）D1，菌株产物显示出对致病性白色念珠菌（Candida albicans），铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和生物污染短小芽孢杆菌（Biofouling pumilus）的抗菌活性。用胰蛋白酶和蛋白酶K处理后，抗菌活性丧失。蛋白质对白色念珠菌的最小抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）值为1.6 μg/mL。针对铜绿假单胞菌和短小芽孢杆菌，MIC为3.12 μg/mL。蛋白质抑制微生物生长，减少生物膜形成和分散聚苯乙烯微量滴定板和玻璃表面上的代表性培养物的预先形成的生物膜。此外BRIAN-JAISSON F等[13]研究了从海洋细菌假单胞菌Pseudoalteromonas ulvaeTC14的生物膜和浮游培养物中收获的可溶性细胞外聚合物（soluble extracellular polymeric substances，Sol-EPS）、松散结合细胞外聚合物（loosely bound extracellular polymeric substances，LB-EPS）和紧密结合的细胞外聚合物（tightly bound-extracellular polymeric substances，TB-EPS）。使用评估活性。基于水溶性和酸度的差异设计EPS的逐步分离。从TB-EPS中分离出酸性部分，其以浓度依赖性方式强烈抑制海洋细菌菌株的生物膜形成。该部分的主要成分被表征为两种葡聚糖样多糖。还从TB-EPS中回收活性聚（谷氨酰-谷氨酸）部分。这些关键EPS组分在Sol-EPS，LB-EPS和TB-EPS中的分布是不同的，并且在生物膜与浮游培养物中定量不同。这些馏分的抗生物膜潜力强调了胞外多糖在环境中的防污作用。

1.5 其他活性

生物表面活性剂是由微生物细胞合成的表面活性和结构不同的基团分子。使用的大多数表面活性剂是化学合成的。由于微生物乳化剂在环境保护，低毒性，高生物降解性和高发泡能录方面的潜在应用，微生物乳化剂的研究有所增加。乳化剂可将不溶性底物转化为可溶性底物，微生物可利用它们进行代谢。具有这种表面性质的生物表面活性剂是提高采收率的良好案例。

悬浮固体，胶体和细胞碎片是废水的主要成分，可以通过絮凝有效去除。合成聚合物如丙烯酰胺及其衍生物的混合物被广泛用作絮凝剂，但它们的毒性和随后的危害使它们不适合絮凝。在这种情况下，由微生物产生的细胞外聚合物作为生物絮凝剂因其无毒和生物降解性而被广泛关注。

微生物来源的胞外多糖由于其可持续性和环保性，是作为化学絮凝剂最有前景的替代品。PEELE K A等[14]研究了蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）SK产生的EPS及其絮凝活性，蜡状芽孢杆菌SK培养48 h后，产生EPS 0.919 g/L。分离得到的EPS被鉴定为糖蛋白，并且通过傅里叶变换红外光谱分析的化学表征表明存在羟基，氨基和羧基。用12 mg/L的EPS处理得到高岭土得到絮凝活性为83.4%。在30%vol的EPS条件下，得到31.226 mL/g的污泥体积指数（sludge volume index，SVI）和34.446 mL/g的藻类絮凝。蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus）SK产生EPS无毒，即使其质量浓度为800mg/mL也不会对斑马鱼（Daniorerio）产生任何不良影响。

2 海洋真菌活性次级代谢产物研究

2.1 抗氧化活性

活性氧（reactive oxygen，ROS）通过正常代谢过程或外源因子和药剂产生。此外，确定这些ROS和自由基引发的反应以诱导多种病理效应。在病理条件下，ROS的积累似乎是不可避免的。因此，氧化损伤的大分子会伴随并最终导致组织和器官的损伤。抗氧化剂可通过增加细胞的天然防御和直接清除自由基物种来间接减轻组织的氧化损伤。然而，大多数使用的有抗氧化剂是合成的，这可能造成肝损伤和致癌原因之一。因此，开发和有效利用天然抗氧化剂至关重要。BUSI S等[15]通过乙醇沉淀，离子交换和凝胶过滤色谱的组合，从深海真菌-曲霉菌N2BC的培养基中获得胞外多糖N1。通过清除试验包括超氧化物，1,1-二苯基-2-苦基肼（DPPH）自由基，羟基自由基和还原能力评价N1具有较高的体外抗氧化活性。YAN M X等[16]对来源于南极海洋丝状真菌Lecanicillium kalimantanenseHDN13-339产生的胞外多糖的结构和抗氧化活性进行研究，利用乙醇沉淀法、强阴离子交换色谱柱和凝胶渗透色谱柱对菌株所产胞外多糖进行分离纯化；通过测定DPPH自由基、超氧阴离子自由基、羟基自由基、2,2-联氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）二铵盐（2,2-azino-bis（3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonate，ABTS）自由基清除活性及Fe2+螯合能力研究胞外多糖的抗氧化活性。结果表明，从该菌发酵产物中分离得到多糖HDN-51、HDN-51具有良好的抗氧化活性，特别是对羟基自由基具有良好的清除能力。JING C等[17]从海参肠中分离出三株产胞外多糖的酵母菌株HS-J6，HS-J8和HS-J9。通过体积分数为95%乙醇沉淀，Sevage法脱蛋白提取三种水溶性多糖，分别为EPS6，EPS8和EPS9，对细胞外多糖的抗氧化作用进行了试验，结果表明，EPS6和EPS8的还原能力显著高于EPS9。但EPS9对超氧阴离子自由基具有较高的清除作用，清除率最高。EPS6的OH自由基清除活性最高，清除率约为91.5%。CHEN Y等[18]从海洋海绵内源真菌链格孢属（Alternariasp.）的发酵液中使用体积分数为95%乙醇沉淀，阴离子交换和尺寸排阻色谱获得的胞外多糖AS2-1。AS2-1由甘露糖，葡萄糖和半乳糖组成。通过体外清除1,1-二苯基-2-苦基肼基和羟基自由基来评价AS2-1具有高抗氧化活性。CHEN Y L等[19]研究了红树植物相关真菌尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）在马铃薯葡萄糖-琼脂培养基中生长时产生细胞外多糖Fw-1，通过体积分数为95%乙醇沉淀，离子交换和凝胶过滤色谱的组合从发酵液中分离出Fw-1。通过体外对羟基、超氧化物和DPPH自由基的清除能力评价了Fw-1的抗氧化活性，结果表明Fw-1具有良好的抗氧化活性，尤其是清除羟基自由基能力。XIAN H L等[20]利用乙醇沉淀法、强阴离子交换色谱柱和凝胶渗透色谱柱对菌株所产胞外多糖进行分离纯化，从南极海洋丝状真菌Lecanicillium kalimantanenseHDN13-339发酵产物中分离得到多糖HDN-51，通过PMP柱前衍生高效液相色谱法、红外光谱、气质联用色谱和核磁共振波谱对多糖的结构进行表征；通过测定DPPH、超氧阴离子、羟基、ABTS自由基清除活性及Fe2+螯合能力研究胞外多糖的抗氧化活性。得到其分子质量为16.3 kDa，主要由甘露糖和半乳糖构成，HDN-51具有良好的抗氧化活性，特别是羟基自由基清除能力。

2.2 抗肿瘤活性

LI H等[21]从海洋真菌Hansfordia sinuosae中分离出中性水溶性多糖（neutral water soluble polysaccharide，HPA）。单糖组成分析表明，HPA主要由甘露糖和少量半乳糖和葡萄糖组成。通过高效凝胶渗透色谱（high performance gel permeation chromatography，HPGPC）分析HPA的分子质量约为22.5kDa。通过体外评价HPA的抗肿瘤作用结果表明，HPA对人宫颈癌HeLa细胞和人乳腺癌MCF-7细胞有显着的抑制作用。当细胞以400 μg/mL HPA孵育48 h后，HeLa和MCF-7细胞的抑制率分别为79.5%和73.8%；HPA可以增加细胞内ROS水平，诱导细胞凋亡，降低线粒体膜电位，提高HeLa和MCF-7细胞caspase-3的表达。CHEN H等[22]合成了一系列脱氧生育素的新衍生物。针对MDA-MB-435，HepG2和HCT-116癌细胞系测试了所有新化合物的体外细胞毒性。大多数化合物表现出明显的细胞毒性，半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）值范围为0.62～10 μmol/L。化合物19、21对MDA-MB-435显示出与阳性对照相当的细胞毒性。初步筛选结果表明脱氧生育素衍生物可能是新的有效抗癌候选药物的宝贵来源。

2.3 抑菌活性

银纳米粒子（Ag nanoparticle，AgNP）因其在食品，化妆品，服装和制药行业广泛应用的巨大潜力而引起极大的兴趣。许多物理和化学方法已被开发用于生产AgNP。有研究从乳酸菌中提取EPS合成AgNP，其显示出显著的抗微生物活性。EPS1是一种由药用真菌产生的水溶性外多糖。CHENX等[23]用AgNO3和EPS1在水中制备银纳米粒子（AgNP）。在100 ℃条件下用10 mmol/LAgNO3，1.0 mg/mL EPS1形成均匀的AgNP，其显示出显著的抗菌活性和相对低的细胞毒性。

3 海洋放线菌活性次级代谢产物研究

3.1 抗氧化活性

闫孟霞等[24]从链霉菌Streptomyces pratensisOUCMDZ-3159发酵液中得到了1种多糖组分ZS-11，分子质量为25.0 kDa，多糖ZS-11在测定的4种活性指标中表现出良好的抗氧化活性，其中清除DPPH自由基的能力最强。肖波等[25]从红树林放线菌Streptomycessp.CHQ-61发酵产物中分离得到了一种分子质量为8.9 kDa，丙酮酸含量为4.0%的多糖命名为XH-1，该多糖主要由半乳糖和氨基葡萄糖组成，对其进行抗氧化实验表明，该多糖具有一定的体外自由基清除活性，其清除DPPH、超氧阴离子和羟基自由基的半最大效应浓度（half maximal effective concentration，EC50）分别为0.5mg/mL、0.8mg/mL和3.0mg/mL。

3.2 抗肿瘤活性

LMALLAH M I Y等[26]在寻找克服肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（tumor ncerosis factor-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）抗性的生物活性天然产物时，从埃及红海沿岸收集的不同沉积物和海水样品中分离出47种放线菌菌株，发现了4种显示TRAIL致敏活性的粗提物（EGY1，EGY3，EGY24和EGY34）。在抗性乳腺癌细胞系MDA-MB-231中，除EGY34外，这些粗提物均未显示对正常小鼠胚胎成纤维细胞（Mouse embryonic fibroblasts，MEF）的细胞毒性作用。通过蛋白质印迹分析MDA-MB-231细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡的敏感性的信号传导途径，揭示所有粗提取物促进TRAIL刺激后引发剂胱天蛋白酶-8/-10活化，但此外，EGY3和单独的EGY34诱导强烈的内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激激活，在细胞溶质提取物中出现免疫球蛋白结合蛋白（immunoglobulin binding protein，BiP），研究结果为发现和开发用于癌症治疗的海洋衍生药物奠定了基础。

ABDELFATTAHM S等[27]对埃及沙姆沙伊赫红海沿岸不同放线菌进行分离并评价其细胞毒活性。研究从埃及红海沿岸采集的不同沉积物和海水样品中分离出40株放线菌。通过形态学和显微镜检查识别放线菌。使用亚甲蓝测定评估粗提物对乳腺癌细胞系MDA-MB-231诱导的细胞活力和细胞毒性。通过测序和扩增16S rRNA基因鉴定可能具有细胞毒活性的菌株。采用Kirby-Bauer圆盘扩散法对粗提物进行抗菌活性。结果5种乙酸乙酯提取物对乳腺癌细胞株MDA-MB-231均有细胞毒性。发现EGY2和EGY39的乙酸乙酯提取物具有最高的细胞毒活性，证明其具有良好的抗肿瘤活性。分离株EGY3被鉴定为新的链霉菌属物种，而放线菌EGY22被发现是Nocardiopsissp.属的成员。

NIE Y L等[28]在对东海采集的土壤样品中分离出一种海洋放线菌FIM05328，培养时发现了一种新的26元多烯大环内酰胺代谢物FW05328-1①，以及已知的具有吡啶酮环化合物的多烯②。通过1D，2D核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）和高分辨率飞行时间-质谱（high resolution-time of flight-mass spectrum，HR-TOF-MS）数据的详细分析以及文献数据分析确定化合物①和②的结构。①和②对KYSE30，KYSE180和EC109人肿瘤细胞系表现出优异的抗增殖活性，但未显示对细菌或真菌的抗菌活性。

YE X等[29]从培养的海洋放线菌Pseudonocardiasp.的发酵液中分离出5种曲霉素大环内酯类（（1）～（5））。HS7是从海参Holothuria moebii的泄殖腔孔获得的，这些分离株的结构表征为（11S，15R）-11-羟基姜黄素（1），（11R，15R）-11-羟基姜黄素（2），曲霉素-7-OaD-吡喃葡萄糖苷（3），反式脱氢尿嘧啶（4）和curvularin（5）基于它们的NMR和高分辨率-电喷雾电离-质谱（high resolution-electrospray ionizationmass spectrometry，HR-ESI-MS）数据以及化学降解。化合物（3）是具有稀有α-D-吡喃葡萄糖取代基的新大环内酯。化合物（1）～（4），5a和5c（5的酰基产物）抑制所有六种测试的癌细胞系的增殖，（4）是最活跃的化合物，IC50值范围为0.59～3.39 mmol/L。11羟基姜黄素1和2也显示出抑制大肠杆菌生长的抗菌活性。

YE X等[30]从海洋放线菌Streptomycessp.的培养物中分离出两种环缩酚肽和一种已知的环肽缩肽缬氨霉素，其中命名为P11A和P11B的两种链霉菌肽均能抑制不同神经胶质瘤细胞系的增殖，IC50值范围为0.1～1.4 μmol/L。研究发现，链霉菌肽P11A在G0/G1期阻断细胞周期并诱导神经胶质瘤细胞凋亡，链霉菌肽P11A下调肿瘤代谢酶己糖激酶2（hexokinase-2，HK2）、6磷酸果糖激酶/果糖-2,6-二磷酸酶同工酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3，PFKFB3）、丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2）、谷氨酰胺酶（gzlutaminase，GLS）和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）基因的表达。该研究的数据表明，靶向多种肿瘤代谢调节因子可能是链球菌肽P11A的一种抗胶质瘤机制。

3.3 其他活性

衣原体是人群中广泛分布的病原体，可导致严重的生殖和其他健康问题。LI J L等[31]从海洋衍生微生物中寻找新的抗衣原体代谢物时，在海绵衍生的放线菌放射性杆菌放射性烯醇中分离出一种新的和两种已知的二聚体吲哚衍生物，所有3种代谢物均以浓度依赖性方式抑制衣原体生长。其中，化合物1表现出最有效的抗氧化活性，IC50值为46.6～96.4 μmol/L。该化合物可能通过干扰网状体复制而靶向衣原体发育周期的中期，但不直接灭活感染性基本体。

纳米技术是一门科学，涉及纳米级（1～100 nm）材料的合成及其应用。金属纳米颗粒具有各种类别，包括金，银合金，锌等。由于其理化性质，银纳米粒子在金属纳米材料中备受关注。由于其广泛应用，如抗微生物和治疗剂，双分子检测，生物标记，催化和微电子，非线性光学和电池的插层材料，它们的需求量很大。金属纳米离子的生物合成已经通过不同的微生物很好的实现。放线菌被认为是医疗和工业利益的新产品（如抗菌剂）的重要资源，也是细胞外和细胞内金属纳米颗粒生产的有效候选物。放线菌合成纳米颗粒有着良好的稳定性和多分散性。对不同的病原体具有重要的抗生物性。

ABD-ELNABY H M等[32]从埃及红海苏伊士湾沉积物中分离出的放线菌在细胞外合成银纳米粒子（AgNP），筛选AgNP的生物合成显示，在测试的41种放线菌中，只有两种表现出合成具有抗菌活性的AgNP的能力。选择最有效的分离物，并基于形态学和生理学特性以及16S rRNA序列鉴定为秸秆快腐菌（Streptomyces rochei）MHM13（登录号KR108310）。生物合成的AgNP显着抑制医学上重要的致病细菌（弧菌（Vibrio fluvialis），铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium），大肠杆菌（Escherichia coli），枯草芽孢杆菌（Bacillussubtillis），金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），蜡状芽孢杆菌（Bacillus cereus））的生长。获得的AgNP为球形，粒径为22～85 nm。Plackett-Burman设计用于优化娄彻氏链霉菌（Streptomyces rochei）生产AgNP的培养条件。评估了AgNP与6种不同抗生素的协同作用。微生物合成的银纳米颗粒充当抗生物污损剂。此外，银纳米颗粒对5种不同的肿瘤细胞系表现出显着程度的抗癌活性。

4 展望

神秘的海洋中孕育着非常多的与人类息息相关的微生物种群，并且人类的目光随着科技的进步，逐渐的从陆地微生物研究看向了海洋微生物研究，高温下生存微生物以及特殊环境下耐受的微生物已逐渐的被人类所关注。那些生活在高温、高压及超盐环境中的海洋微生物具有特殊的生存机制，且随着人类对其胞外聚合物研究的深入，在未来人类不仅可为研究特异的胞外聚合物提供理论依据，还可以解释生命现象的本质。这些海洋微生物产生的多种结构新颖的生物活性物质，在智慧的人们的探究下必将会成为人类最宝贵的财富。