第二类医疗器械临床评价方法研究

李小江 梁春滢 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 临床评价是第二类医疗器械产品安全性和有效性评价的重要组成部分，也是医疗器械注册技术审评重点关注的内容。文章结合医疗器械监管法规从审评角度分析第二类医疗器械临床评价的要求，提出临床评价的方法和要点，指导医疗器械注册申请人科学合理地进行临床评价，为产品获得市场准入做好充分准备。

根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）的要求，申请第二类医疗器械注册，应当进行临床评价。临床评价分三种途径：免临床目录产品的临床评价、同品种医疗器械的临床评价、临床试验[1,2]。本文主要结合相关医疗器械监管法规，从医疗器械审评角度，针对上述三种评价途径对第二类医疗器械临床评价的要求进行探讨，提出临床评价的方法和要点，为医疗器械注册申请人按照法规的要求开展临床评价提出建议。

1.免临床目录产品的临床评价

国家药品监督管理局根据《医疗器械分类目录》（2017版）已经发布了《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（通告[2018]94号[3]）。对于列入免临床目录的产品需提交的临床评价资料要求包括两方面：一是提交申报产品相关信息与免临床目录所述内容的对比资料；二是提交申报产品与免临床目录中已获准境内注册医疗器械（对比产品）的对比说明，对比说明从基本原理、结构组成、产品制造材料（有源产品考虑与人体接触部分的制造材料）、性能要求、灭菌/消毒方式、适用范围、使用方法方面进行阐述并有相应支持性资料。对比产品的要求：该对比产品的信息，例如性能指标等，应能提供合法来源（可提交但不限于对比产品的标准/技术要求、检验报告、使用说明书、注册证及其附件、企业或政府网站截图等）。与对比产品有差异的项目应予以识别并进行差异分析，差异不应引起安全性、有效性的降低。提交的对比说明应能证明申报产品与免临床目的产品具有等同性。若无法证明申报产品与免临床目录产品具有等同性，则应根据其他途径展开临床评价。

除了与《目录》产品完全等同外，有几种特殊情形也可按免临床目录进行临床评价。①申报产品属《目录》内产品的部件，如符合第二类医疗器械单独申报要求且不改变《目录》内所述用途，可按免临床途径进行申请。②申报产品的构成涵盖了《目录》内多个产品，如果申请人能够证明不同模块的组合不存在相互影响，且临床用途未超出《目录》范围，则可认为是多种豁免临床产品的简单组合，仍可按《目录》中产品临床评价要求对各模块分别进行评价，但是申请人须评价模块组合可能带来的风险。③申报产品部分功能超出免临床目录，属于豁免目录部分可以按豁免目录进行评价，超出部分按同品种医疗器械临床评价或进行临床试验。例：超声彩色血流成像设备的免临床要求不包括非常规的应用方式。仅包括基础的超声彩色血流成像模式，不包括在其基础上通过修改波束形成、图像前处理、图像后处理算法产生的成像模式/功能（如超声血流向量成像）。

2.同品种医疗器械临床评价

同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、国家/行业标准的符合性、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品[3]。基本等同允许申报产品与同品种医疗器械存在差异，但差异应不影响产品的安全性和有效性。按同品种医疗器械临床评价途径进行需满足两个基本条件：一是能证明与所选择的同品种医疗器械基本等同。二是所收集的同品种医疗器械的临床数据充分、证据有力。

在阐述申报产品与所选择的同品种医疗器械（对比产品）基本等同时，需要至少从以下这些方面进行比较分析：包括基本原理、结构组成、生产工艺、制造材料（有源产品考虑与人体接触部分的材料）、性能要求（有源产品包括软件核心功能）、安全性评价、国家/行业标准的符合性、适用范围、使用方法、禁忌症、防范措施和警告、交付状态（无源产品适用）、灭菌/消毒方式、包装、标签、产品说明书。在进行对比分析时，对比产品的注册证上包含了多个型号规格，型号规格间又有较大差异的，企业应确认选择与哪个型号规格进行对比。对比产品可以有一个或者多个。有多个对比产品的，与每个对比产品都要求全项目比较，每一个差异点都应该得到识别，并对存在的差异进行分析。差异分析应通过申报产品自身的非临床研究数据（如实验室研究数据、动物实验数据等）、临床文献数据、临床经验数据、差异部分针对中国人群的临床试验数据来进行验证或确认。对比项目较多，建议以对比表的形式一一列出。对于不适用的项目，不宜直接删除，应阐述不适用的理由。

在进行同品种医疗器械对比时，有几个方面需要特别注意：①应有相同的基本原理。基本原理不同的，不视为同品种医疗器械。其他项目（例如结构组成、材料、性能指标、作用部位等）的差异已引起基本原理、作用机制变化的，不视为同品种医疗器械。②结构组成应一致。对减少的组成，一般来说，应重点考虑对有效性降低及应用范围缩窄的影响；对增加的组成，一般来说，应重点考虑安全风险增加及新增临床功能的影响。③性能要求：在安全有效范围内的性能要求应一致。功能参数并非都可以通过检测手段来验证，对临床功能而言，检测往往只能验证产品是否具有该功能，未能确认该功能的临床安全性和有效性。某些临床功能需要提供基于临床试验的临床评价资料，如彩超弹性成像功能。④适用范围：适用范围不仅仅是指注册证中载明的适用范围，还包括说明书或产品技术要求中涉及的临床功能。适用范围应一致，对超出对比产品的部分，应再提供相应临床评价资料。适用范围不同的产品，不具可比性，不视为同品种医疗器械。

同品种医疗器械的临床数据可从临床文献数据或临床经验数据方面收集。临床文献数据的收集应全面、准确，文献应该是公开发表的。检索和筛选需确保可重复，避免人为剔除不利数据。检索需提供方案和报告。检出的所有文章需提供目录，纳入分析的所有文章还需提供全文。文献检索和筛选人员应当具有相应的专业知识和实践经验。临床文献内容要求：①文献应能确认所用的产品是对比产品（对型号规格有较大差异或风险较高的，应关联到具体型号规格）。②文献中的使用方法、性能参数应与对比产品/申请产品一致。③文献内容应能体现使用的方法学、结果以及该研究得出结论的可验证性。④申请多个适应症的，每个适应症都应有对应的文献支持。临床经验数据的收集应包括对比产品的临床研究数据集、投诉和不良事件数据集、与临床风险相关的纠正措施数据集。对比产品的临床研究数据来源需合法，需获得研究者提供的使用授权。投诉和不良事件查询应告知数据的来源（如查询了哪些数据库）、查询的时间、查询的字段等有助于查询结果重现的信息。对所收集到的不良事件或召回等信息，需进行分析评价。评价后认为与对比产品相关的，则应告知申报产品在这方面所采取的降低风险措施（如设计更改、加入新的禁忌症等）。

在进行同品种医疗器械临床评价时，应对临床数据的质量进行评价。以治疗类产品的研究文献举例：①研究设计：患者分组是否随机？患者数量是否足够？试验前各组情况是否相似？随访是否完整？时间是否足够？是否采用了盲法？各组除了试验的治疗措施不同外，其他医疗措施都相同吗？②研究结果：统计学方法应用是否正确？受试者的脱落数是否过高？治疗效果有多显著？把握度有多高？③研究结论：研究结果对患者的利弊等。一般来说，随机对照试验的证据级别较高。如果多篇文献的研究数据报告了相似的结果，就提高了安全有效的确定性。如果多篇文献的数据中观察到不同的结果，那么分析造成不同的原因就很有必要。出现的正面效果、负面影响（如不良事件、副作用等）都应纳入分析。注册申请人通过临床评价应得出以下结论：在正常使用条件下，产品可达到预期性能；与预期受益相比较，产品的风险可接受；产品的临床有效性和安全性均有适当的证据支持。

3.临床试验

临床试验为未列入免临床目录，又无法按同品种医疗器械临床评价途径提供充分的评价资料的产品提供了另一条途径。医疗器械的临床试验可在中国境内进行，也允许在境外进行。在中国境内进行临床试验时，需符合医疗器械临床试验质量管理规范的要求，临床试验机构需进行备案管理。临床试验开始前应明确试验的目的，设计合理的方案，选择有代表性的受试对象，制定有效的评价指标，选择合适的统计方法。临床试验设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》的要求。如进行境外临床试验，还需考虑《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的相关要求。

4.小结

本文从医疗器械注册审评角度出发，结合医疗器械相关法规文件，对第二类医疗器械（不含体外诊断试剂）的三种临床评价方式进行了理解和探讨。注册申请人应结合申报产品的特点，权衡每种临床评价方式的利弊，选择适合的临床评价方式，科学合理地评价产品的安全性和有效性，为产品获得市场准入提供充分的证据。