阿尔茨海默病磁共振弥散峰度成像的研究进展

齐 航， 席 芊

(同济大学附属东方医院医学影像科，上海 200120)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病，起病隐匿，其发病机制目前尚未明确。以往的磁共振诊断AD，主要观察的是内侧颞叶的萎缩程度。单纯的依靠结构磁共振评价组织的萎缩程度很难发现早期认知功能障碍的变化，因为AD早期阶段的病理及功能改变可能早于脑结构改变。扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是近年来发展的一项磁共振新技术，其可以描绘组织内水分子的非高斯扩散，因此能更真实地反映脑组织微观结构变化。目前，DKI已在中枢系统疾病诊断中显示出其独特优势。本文对DKI成像优势及在AD及轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)中的应用进行综述，以期为AD早期诊断提供新思路、新方法。

1 AD

1.1 AD定义

AD为中老年人群中最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，临床一般以进行性认知能力下降及记忆损害为主要症状[1]。目前，全球AD患者呈明显增多趋势，所占用的医疗花费也在急剧增长[2]。目前我国约有1000万痴呆患者，并且很大一部分尚未明确诊断，保守估计每年医疗负担约600亿美元[3]，疾病伴随的认知记忆能力衰退严重影响着老年人健康生活质量，带来严重的社会卫生问题和经济负担。

1.2 AD发病机制

目前AD病因及发病机制尚不明确，但其中广泛认同的原发性机制是β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白沉积学说，因大量细胞外淀粉样蛋白沉积形成的淀粉样老年斑块[4]，而导致神经元纤维纠缠、变形，以及还有认为轴突Wallerian变性以及髓鞘的脱失而引起轴索和突触的异常[5]，最终都将导致神经元、突触的丢失，尤其是位于皮层的胆碱能神经元丢失表现的尤为显著。

1.3 AD病理进展

AD的病理进展可概括为: 最早期病变主要发生在内侧颞叶(内嗅皮层、海马和后扣带回皮层)，进一步发展便累及额、颞、顶叶的皮质区。随着病情的发展，颞叶，额叶、顶部开始萎缩并伴有神经元的缺失，同时出现如，嗅觉异常、记忆能力下降，以及语言、思维异常等临床症状[6]。但无论病理机制如何，都将导致脑内细微组织结构的改变及异常。

2 DKI

2.1 DKI发展

在常规MR颅脑检查中，主要运用磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)，描述组织内水分子的扩散扩散情况，并提供相对有限的组织病理生理改变信息。近10年来，基于DWI的技术的弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)技术，由于能够从微观角度评估组织结构的细微变化情况，并进一步应用于全身各系统的诊断研究中[7]。DTI技术主要有两个参数，分别是反映整体水分子弥散水平及受阻情况的平均扩散系数(mean diffusivity, MD值)以及反映水分子各向异部分占整体弥散张量比例的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)值，描述各向异性时最常用的便是FA值[8]。应用于脑组织时，DTI虽然能较直观显示患者脑内白质纤维异常，但是神经元组织位于复杂的脑内微观环境中，在脑内水分子的主要扩散方式为非高斯分布，而DTI技术无法准确描述水分子的非高斯分布状态。

作为DTI技术的延伸，DKI采用了非线性位移的数学表达式，来描绘生物组织结构中水分子的非高斯分布扩散，因此很好地克服了DTI的不足，从而可描述脑内神经纤维的复杂交叉走形[9]。

2.2 DKI参数

DKI的主要参数，除了包含传统的DTI弥散参数，MD值、FA值，还有DKI特有的峰度参数。(1) 平均弥散峰度值(mean kurtosis, MK)值，是最具代表性的DKI参数，MK值的大小取决于组织结构的复杂性，组织结构越复杂，组织内水分子受限越明显，越不符合高斯分布，MK值越大。MK值描绘神经纤维病变十分敏感，但忽略了扩散运动的方向性。(2) 轴向峰度(axial kurtosis, AK)值，主要反映沿着轴突方向的峰度信息。(3) 径向峰度(radial kurtosis, RK)值，指所有垂直于轴突方向的扩散峰度平均值；与AK值丰富了DKI所提供的方向性信息，从而可以有利于全面观察细微病理改变。(4) 峰度各向异性(kurtosis anisotropy, KA)值，指描述组织不均匀度的各向异性指数。KA值越大，组织结构越规则越紧密。上述扩散峰度参数值对评价大脑灰白质结构的变化比DTI参数更加敏感和更具特异性。

2.3 DKI优势

在神经影像学检查中，由于DKI较DTI技术能够更真实地反映脑纤维走形等各向异性组织的结构信息，从而描绘更为精细的脑灰白质结构图像，在处理水分子在白质内复杂的扩散分布时，能够提供更为敏感、更为准确的图像。因此，DKI研究AD更具有优越性。

3 DKI在认知功能障碍患者中的应用

3.1 DKI应用于认知功能障碍患者海马区的研究

MRI检查发现，认知功能障碍患者，尤其是AD患者大脑体积变化主要体现为全脑的萎缩和脑室扩大，局部脑结构的萎缩主要以海马和杏仁核体积萎缩较为明显。海马区是边缘系统的重要组成区域，在储存空间记忆及短长程记忆有着非常重要的作用，认知功能障碍患者海马区的受累最为明显。早期AD患者大脑萎缩速度较正常老年人明显加快，通过测量海马及内嗅皮层体积使得AD的诊断准确度有所提高。早在20世纪90年代，研究[10]应用MRI通过测量海马区体积来评估患者认知障碍严重程度。但是，由于磁共振图像的分割计算易受主观经验的影响，缺乏一致性，并且沟回增宽、脑室扩大等老年脑表现在正常老年人中同样存在，海马及内嗅皮层的萎缩也并非AD的特异性改变，在如癫痫、精神分裂症时也可见到类似改变；因此，单纯依靠体积的变化容易造成假阳性诊断。在认知功能障碍早期阶段，患者海马区功能虽然已经发生改变，但是可能因为老年斑块的沉积及不同程度的神经胶质增生代偿[5]，掩盖了海马区的体积的萎缩程度，单纯的依靠结构磁共振评判组织体积大小很难发现早期认知功能障碍所引起的变化。目前，利用DKI技术特征性参数MK值可反映组织的复杂程度，可以完整的评估患者脑组织细微结构，做出更为敏感的提示。有研究[11]发现，随着年龄的增长，青少年前额叶结构复杂性增加；与此同时，此区域的MK值也逐渐增加。步入老年之后，可能因为出现轴突减少、脑白质纤维束受损的情况，MK值又逐渐减小；据此，MK值也能提示痴呆的严重程度[12]。而Gong等[13]利用DKI进行研究，发现双侧海马、顶叶白质、右侧额叶白质的MK值与简易智力状态检查量表(MMSE)评分呈正相关。因此认为DKI参数结合神经心理量表更有助于认知功能障碍患者的早期诊断。王军[14]，通过比较AD患者及MCI患者脑区DKI参数，发现两者海马灰质的MK值差异具有统计学意义，在颞叶、顶叶、后扣带回白质及胼胝体压部的MK、MD、FA值差异也具有统计学意义，这与国外研究结论相一致。

3.2 DKI应用于认知功能障碍患者全脑灰白质的研究

随着DTI及fMRI技术的发展，对AD的研究也拓展到了认知功能障碍领域，如AD的早期阶段。除了海马区以外，脑白质损害同样在认知障碍病程中起着非常重要的作用[15]。研究[16]发现，含磷脂高的髓鞘与更快的传输速度有关，而在AD患者中，其额叶、顶叶、颞叶的脑白质平均磁化传递率降低。放射冠是由内囊到大脑皮层间成放射状的投射白质纤维束构成，其完整性与功能执行、认识缺损及信息处理效率有关。研究[17]应用DKI技术比较MCI与正常对照组各部位数值，发现放射冠MK值及RK值具有显著差异，前额叶白质MK值、RK值也具有显著差异。研究[18]表明，颞叶、海马、顶叶的MK值也可用于AD患者于正常人的鉴别。这与国外研究得到的结果较为一致。研究[19]应用DKI技术，比较MCI与AD患者认知障碍程度与脑组织结构变化的相关性，得出MCI于AD患者的顶叶及枕叶灰白质区的MK值、AK值的改变与MMSE之间成正相关，说明通过DKI技术测量部分脑区MK或RK值，可以提示相关区域灰白质微结构改变，从而显示AD进展及脑损害情况。金蓉等[20]以脑内最大的联合纤维-胼胝体为研究对象，发现AD患者胼胝体受影响显著，尤其胼胝体膝部的MK值与MMSE的相关性最高；另外发现情景记忆环路的重要组成部分扣带束同样较对照组显著改变，说明整个情景记忆神经网络均受到损害。而袁理想等[21]则发现，胼胝体压部的MK值与MMSE评分相关性最高，原因可能是由于胼胝体膝部和压部的病理改变机制不同，胼胝体压部的改变并非原发性改变，而可能继发于灰质神经元损害引起的Wallerian变性，而膝部的改变则可能是由于神经纤维髓鞘的损害所导致[22]。

3.3 DKI应用于糖尿病相关AD的研究

AD与糖尿病在分子生物学及生化特性等许多方面都有许多重叠。Vanhoutte等[5]通过研究糖尿鼠及AD小鼠模型中小鼠大脑中Aβ蛋白的分布，发现糖尿病鼠脑中Aβ含量增多，局部脑区分布较为集中，而Aβ蛋白在脑组织的异常沉积是目前被广泛认可的AD发病机制之一。研究[23]发现，AD患者的胰岛素生长因子水平出现显著下降，说明AD患者负责胰岛素分泌表达的信号调节机制受损，这与糖尿病患者致病原因殊途同归，因此有学说将AD认为是除了1、2型糖尿病外的第3型糖尿病。

通过DTI及DKI技术发现，AD患者与糖尿病患者胼胝体、额叶及扣带回区域具有共同的结构损害[24]。研究[25]同样发现，糖尿病患者的放射冠及额颞叶白质的FA值明显降低。研究[26]发现，糖尿病患者额叶白质AK明显降低，这与AD患者普遍胼胝体、扣带回、额叶区域的AK值降低。这说明AD患者于糖尿病患者的类似功能区所对应的脑区神经纤维变化相似，从影像学角度也证明了AD与糖尿病具有一定类似甚至相同的病理基础。

3.4 DKI结合人工智能应用于AD的研究

近些年来，人工智能在医疗领域应用广泛并且深受关注。国内外不少学者也将目光投向了机器深度学习(machine learning, ML)和影像相结合，用于诊断疾病的研究，目前有14种算法可通过机器深度学习，应用于AD的研究，包括AD的诊断、痴呆症状的评估、MCI患者转换为AD的预测和AD相关基因的检测[27]。研究[28]将DTI和DKI参数结合，利用基于机器深度学习技术，机器自动测量并自动评估比较学界普遍认可的23个感兴趣区的DTI与DKI参数，结果表明，通过结合DTI和DKI参数的组合方法较单独使用DTI或DKI的方法在AD自动检测中效率更高。

4 目前DKI扫描的制约因素

目前，DKI扫描参数MK值在海马区、双侧顶叶白质周围的降低，已被国内外多位学者证实，DKI在显示脑组织微结构变化方面十分有意义。但目前DKI在临床应用的最大制约因素是扫描时间较长，应用3.0T MR成像采集覆盖全脑，空间分辨率为3mm×3mm×3mm的DKI数据至少需要15min。单序列扫描时间较长，拖慢整体扫描效率是制约临床大规模应用的最重要原因，而为减少扫描时间，有学者推荐临床只取3个b值进行DKI采集(分别为0、1000、2500s/mm2)，这样可以显著减少扫描时间，但有学者认为如此扫描方式会牺牲图像质量和精度。

5 展 望

尽管AD的神经影像学研究已经取得很大进步，但目前为止，尚无任何一种影像学检查技术能独立对AD进行确诊，仍需从病理、生化及分子生物学等多学科对AD及其他认知障碍类疾病，如术后认知障碍[29]，作进一步研究，从而有更充分地证据来支持影像学结论。DKI作为近年来众多磁共振成像新技术中的一种，能无创地反映出组织内微观结构的变化，应用在中枢神经系统退行性疾病中能敏感地检测出受累部位的微观变化，通过结合行为学评分提高AD诊断的准确性。