血清胱抑素C水平与脑白质病变的相关性研究

卢丽波， 赵延欣

(1. 同济大学医学院，上海 200092； 2. 同济大学附属第十人民医院神经内科，上海 200072)

脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)主要表现为腔隙性脑梗死(lacunar infarction, LI)、脑白质病变(white matter lesions, WML)、脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)、血管周围间隙、腔隙和脑萎缩等[1]。近10年来，我国CSVD死亡率升高[2]。年龄>40岁时，脑卒中发病率和死亡率随年龄的增加而上升[3]。研究[4]表明，80～85岁脑卒中发病人群占总发病人群的比例高达18.43%，尤以缺血性脑卒中为主(占83.66%)。在全国范围内，LI占缺血性卒中的50%[1]，而随着医学影像学的发展，WML的检出率明显升高。研究[5]表明，在80岁以上的老年人中，WML发病率接近100%，是严重危害我国国民健康的脑血管疾病，已引起众多神经病学专家们的关注。WML的发生主要由于CSVD的慢性缺血所致，常被认为是CSVD的重要影像学表现。

有研究[6]在对存在脑小血管影像损害的患者进行分析时发现，肾功能不全是CSVD的重要危险因素之一。老年人肌肉组织逐渐减少，内源性肌酐(CREA)产生减少[7]，导致肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)的测值降低[8]。而血清胱抑素C(cystatin C, Cyc C)是一种在人体的有核细胞中均有表达的小分子蛋白[9]，仅由肾脏清除，能够作为反映肾功能的有效指标[10]。这提示Cyc C可能与CSVD的发生有相关性，并可能作为辅助临床指标协助CSVD的诊断。

本研究通过检测WML患者与非WML者肾功能指标(血清Cyc C、CREA、GFR)以及传统的脑血管疾病危险因素指标(如血脂、血糖等)，探究上述肾功能指标是否与WML存在相关性，从而进一步探讨WML的可能危险因素及发病机制，以期为WML的早发现、早诊断及早治疗提供临床思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均来自上海市杨浦区控江医院2016年10月—2018年2月门诊及病房就诊患者。按神经影像学血管性改变报道标准组织(Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging, STRIVE)制定的诊断标准[11]，分为病例组(WML组，n=86)及对照组(非WML组，n=54)。本研究经过我院伦理委员会的批准，已告知每位患者及其家属并签署了知情同意书。

1.2 指标检测

病例组及对照组患者均在入组第2日晨于我院抽取空腹12h后的静脉血，检测Cyc C、CREA、GFR、总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等；所有患者进行头颅MRI检查及颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness, IMT)检测，所有CSVD均按照STRIVE制定的诊断标准[12]进行诊断及分类。(1) 腔隙: 在MRI图像中呈直径3～15mm的囊性病灶，在T1加权像上呈低信号，T2加权像及FLAIR像上呈高信号。(2) LI: MRI的弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)表现为直径3～20mm的高信号病灶。(3) WML: 主要表现为脑室周围及半卵圆中心区的脑白质弥漫斑点或斑片状缺血改变，可分为脑室旁白质病变和深部白质病变。(4) 扩大的血管周围间隙: 直径>2mm的血管周围间隙。(5) CMBs: 在颅脑MRI-T2加权像梯度回波序列及磁敏感加权成像序列表现为小范围(通常直径为2～5mm，最大不超过10mm)的圆形或卵圆形黑色信号病灶，周围无水肿带。对于WML的程度和范围，学者们常用的评估方法是采用Fazekas量表[13]评分，将脑室旁和深部白质病变分开评分，两部分的分值相加计算总分。脑室旁高信号评分。(1) 0分: 无病变；(2) 1分: 帽状或者铅笔样薄层病变；(3) 2分: 病变呈光滑的晕圈；(4) 3分: 不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质信号: (1) 0分: 无病变；(2) 1分: 点状病变；(3) 2分: 病变开始融合；(4) 3分: 病变大面积融合。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 病例组及对照组患者一般临床资料统计

两组间分别进行各种危险因素的比较，其中年龄、Cyc C、CREA、GFR、TC、糖尿病史、高血压史、饮酒史等差异有统计学意义(P<0.05)；而两组间性别构成比、吸烟史、TG、LDL-C和颈IMT的数值差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 WML组与非WML组一般临床资料对比

2.2 WML危险因素的单因素Logistic回归分析

将收集到的病例组与对照组中有统计学意义的危险因素进行单因素Logistic回归分析，结果显示: 年龄、饮酒史、高血压史、糖尿病史、TC、Cyc C和GFR与WML的发生存在相关性(P<0.05)，年龄、饮酒史、高血压史、糖尿病史、TC、GFR、Cyc C均是WML发生的危险因素，见表2。

2.3 WML病变程度与Cyc C分析

将WML组根据MRI检查结果，WML的程度和范围采用Fazekas量表评分后分组，按Cyc C的测量标准，其正常值为(0.5～2.0) mg/L，对每组Cyc C测值升高的患者进行统计发现，其中按Fazekas评分为1分者为25例，Cyc C异常率为12.0%；2分者11例，Cyc C异常率为36.4%；3分者12例，异常率为33.3%；4分者6例，异常率为33.3%；5分者22例，异常率为36.4%；6分者10例，异常率40.0%。对其组间异常率进行校正χ2计算，结果显示: 在WML患者中，病变范围和程度不同，Cyc C异常率间的差异有统计学意义(P值均<0.05)，见表3。

表2 WML组危险因素的Logistic回归分析结果

表3 Fazekas评分与各组Cyc C异常率的比较

3 讨 论

WML发病率高、起病隐匿，总体发展缓慢，不易在疾病发生的早期引起患者及临床医师的重视，对该疾病的早发现、早治疗带来了一定程度的困难。且目前WML的诊断主要通过头颅MRI诊断，但头颅MRI存在花费高、耗时长，以及大部分一二级医院及社区医院都不具备MRI等缺点。因此，寻找检测方便、敏感有效的生物学标记物，以预测和协助WML诊断意义重大。

Terborg等[13]发现，WML患者的脑内血流动力学存在异常。而人体的另一重要器官肾脏，同样对血压波动非常敏感，其血管内皮极易发生功能障碍和透明样变[14-15]，导致程度不等的病理、生理学变化。同时，肾脏分泌肾素，激活肾素-血管紧张素系统，加重血管内皮功能紊乱[13，16]。Cyc C被认为是理想的反应肾小球滤过功能的内源性标志物[17]。

为探明Cyc C与WML的关系，本研究收集了86例WML患者与54例非WML患者临床资料及外周血标本。结果显示，与非WML组相比，WML组Cyc C水平升高，具有统计学意义(P<0.05)，进一步进行单因素Logistic回归分析，结果提示高Cyc C与传统的脑血管疾病危险因素如饮酒史、高血压史、糖尿病史、TC等同为WML发生的可能危险因素。Cyc C升高的患者罹患WML的可能性为非WML的2.64倍，这与前期的相关研究结果相符合。研究[18]指出，在无明显临床表现的WML患者中，Cyc C升高的患者患WML的可能性为非WML的1.88倍。

研究[19]显示，Cyc C指标可以作为CSVD的一个独立的、潜在的生物标记物，尤其是因为其与WML的相关性更大。WML患者脑白质病变范围和程度不同，Cyc C异常率不同。本实验中，WML病变范围按Fazekas评分为1分者，即其颅内影像表现为斑点样改变的患者最多，为25例；而WML患者的Cyc C异常率来看，6分者Cyc C异常率最高，为40.0%，1分者异常率最低，为12%，提示Cyc C异常率与病变程度呈正相关，与Zhang等[20]的报道相符合，即随着Cyc C水平增加，发生急性脑卒中的可能性显著增加。分析其可能的原因有: (1) Cyc C在人体内主要分布在细胞外液中，脑脊液中含量最高。研究[21]显示，血脑屏障的完整性将会影响WML的病变发展。主要分布在脑脊液中的Cyc C在血脑屏障完整性被破坏后更易进入到外周血液中；故推测WML患者血液中的Cyc C含量与颅内病灶的程度相关，且与血脑屏障的完整性亦相关。本实验仅检测了WML患者外周血液中的Cyc C，未进行脑脊液标本的Cyc C含量检测，故具有一定程度的局限性。(2) Cyc C水平的升高受多种因素的影响，临床中很难将不同程度WML影响Cyc C的因素做到基本统一。陆冰等[22]的研究指出，Cyc C的表达水平在性别及年龄方面均有明显差异，同一性别中不同年龄的Cyc C表达水平不同，同龄人中女性较男性Cyc C表达浓度相对低。(3) Cyc C能够影响血管重塑。Cyc C诱导了血管外膜的成纤维细胞激活、增殖、表型转化及迁移，加速了动脉粥样硬化及狭窄的过程。吴向军等[23]的研究结果表明，Cyc C在病理性血管重塑中起重要作用，这也是导致颅内小血管病变的重要原因；(4) 本研究中Fazekas评分4分以上的患者数量较少，可能影响相关实验研究结果，需适当增加各组样本含量以增加实验的可信度。

Cyc C作为其发病的可能危险因素，影响WML的发生及发展，与先前的研究观点保持一致[11]。但本研究中，尚存在Cyc C异常但并未合并WML的患者，分析其可能的原因为WML为一种慢性缺血缺氧所致的脑细胞病变，而Cyc C主要反映早期的肾功能受损情况[10]，故可能在出现Cyc C异常的患者颅内尚未表现出WML病灶。研究[11]表明，目前导致WML的发生机制尚不明确，可能的发病机制有慢性缺血低灌注学说、内皮功能障碍学说、血管炎症反应学说、静脉异常学说及遗传学说等。

本实验样本量较小同时为单中心，可能导致实验误差，从而造成假阳性和/或假阴性结果；为避免此类误差的产生，需要多中心大标本研究，验证本研究的发现。

综上所述，Cyc C可能是WML发生的危险因素，年龄、高血压史、糖尿病史、TC、GFR等也为WML发生的危险因素；Cyc C水平可能与WML病变严重程度存在相关性。且由于Cyc C受其他因素影响小，在疾病早期即可出现，通过检测Cyc C的值，有助于早期发现WML。