2型糖尿病患者血清尿酸水平与缺血 性脑卒中的相关性研究

孔令斯， 陶 敏， 施映枫， 蒋晓露， 金德伟， 刘 娜

(同济大学附属东方医院肾内科，上海 200120)

尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，尿酸水平升高通常由嘌呤代谢异常引起。高尿酸血症可能由尿酸排泄减少和尿酸生成增多或混合性原因导致[1]。多项研究[2-4]表明，血尿酸水平与心脑血管疾病预后相关，影响冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭和高血压等疾病的发病率和死亡率。有研究[5]表明高血尿酸血症与颈动脉粥样硬化斑块形成独立相关。尽管如此，也有学者提出一定水平的尿酸是脑卒中的保护性因素[6-7]。有动物实验发现，尿酸作为一种抗氧化物，可通过清除自由基、抑制氧化应激反应、维持血管内皮一氧化氮合酶的活性来改善神经发育及其功能，达到保护脑组织的作用[8]。因此，高尿酸血症与缺血性脑卒中的关系尚不确切，尤其是在2型糖尿病人群中。本研究通过对1225例2型糖尿病的住院患者进行回顾性分析，探讨高尿酸血症与缺血性脑卒中的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1—12月在同济大学附属东方医院住院的1225例糖尿病住院患者为研究对象，其中男724例，女501例。纳入标准: 2型糖尿病住院患者，年龄>18周岁。排除标准: 2型糖尿病合并手术、外伤所致脑梗死或出血性脑梗死；肿瘤或自身免疫性疾病患者；严重感染者。

1.2 资料收集

收集研究对象的一般资料(姓名、年龄、性别、身高、体质量、收缩压、舒张压)、实验室检查(血肌酐、尿素氮、尿酸、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸)、个人史(吸烟史、饮酒史)、疾病史、用药史。

1.3 血液指标检测

采集研究对象禁食12h后静脉血，分离血清，采用全自动生化分析仪测定各个生化指标。

1.4 诊断标准

缺血性脑卒中[9]: 急性起病；局灶神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；症状或体征持续时间不限(影像学有缺血性病灶时)，或持续24h以上(影像学有病灶时)；排除非血管性病因；脑CT/MRI排除脑出血。高尿酸血症[10]: 男性血清尿酸≥420μmol/L，女性血清尿酸≥360μmol/L，或近期服用降尿酸药。高血压[11]: 未使用降压药的情况下诊室收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg(1mmHg=0.133kPa)；或近期服用降压药。糖尿病[12]: 空腹血糖≥7.0mmol/L或OGTT(口服葡萄糖耐量试验)≥11.1mmol/L，或近期服用降糖药。血脂异常[13]: 空腹总胆固醇≥6.22mmol/L，三酰甘油≥2.26mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇<1.04mmol/L和(或)低密度脂蛋白胆固醇>4.14mmol/L，或近期服用降脂药。慢性肾脏病[14]: 肾小球滤过率<60ml/(min·1.73m2)，出现蛋白尿或血尿。肾小球滤过率(eGFR)的计算采用了2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南推荐的EPI公式[15]。

1.5 分析方法

根据性别不同，将人群按血尿酸(serum uric acid, SUA)水平分为4组: 尿酸Ⅰ组(男: SUA<300μmol/L，女: SUA<240μmol/L)，尿酸Ⅱ组(男: 300≤SUA<360μmol/L，女: 240≤SUA<300μmol/L)，尿酸Ⅲ组(男: 360≤SUA<420μmol/L，女: 300≤SUA<360μmol/L)，尿酸Ⅳ组(男: SUA≥420μmol/L，女: SUA≥360μmol/L)。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 一般人口学特征

本次调查研究资料完整者1225例。男性724例，平均年龄(52.56±14.04)岁，该人群的尿酸水平为(357.62±86.03) μmol/L；女性501例，平均年龄(53.50±15.11)岁，该人群的尿酸水平为(296.72±87.07) μmol/L。

2.2 不同尿酸水平的2型糖尿病患者的一般资料比较

在2型糖尿病合并高尿酸血症(尿酸Ⅳ组)的患者中，缺血性脑卒中的患病率为32.68%(95%CI: 27.42%～37.94%)明显高于低尿酸水平组(尿酸Ⅰ组)14.33%(95%CI: 10.41%～18.25%)。高尿酸血症组(尿酸Ⅳ组)的BMI、收缩压、舒张压、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、血肌酐、血尿素氮、同型半胱氨酸比低尿酸水平组(尿酸Ⅰ组)高；高密度脂蛋白胆固醇、肾小球滤过率比低尿酸水平组(尿酸Ⅰ组)低；高血压、血脂异常、慢性肾脏病、缺血性脑卒中的患病率比低尿酸水平组高；降压药、降脂药的服用率比低尿酸水平组高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各尿酸水平人群的一般资料比较

与尿酸Ⅰ组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；1mmHg=0.133kPa

2.3 血清尿酸水平与各变量之间的相关性

Pearson相关性分析显示，尿酸与BMI(r=0.283，P<0.001)、收缩压(r=0.215，P<0.001)、舒张压(r=0.157，P<0.001)、总胆固醇(r=0.190，P<0.001)、低密度脂蛋白胆固醇(r=0.164，P<0.001)、同型半胱氨酸(r=0.267，P<0.001)呈正相关性，与高密度脂蛋白胆固醇(r=-0.164，P<0.001)呈负相关性。Spearman相关性分析显示，血尿酸水平与三酰甘油(r=0.314，P<0.001)、高血压(r=0.200，P<0.001)、血脂异常(r=0.233，P<0.001)、慢性肾脏病(r=0.123，P<0.001)、缺血性脑卒中(r=0.237，P<0.001)、降压药的服用(r=0.189，P<0.001)、降脂药的服用(r=0.194，P<0.001)呈正相关，与肾小球滤过率(r=-0.122，P<0.001)呈负相关，见表2和图1。

表2 血清尿酸水平与各变量之间的相关性

2.4 缺血性脑卒中危险因素的Logistic回归分析

由于Pearson和Spearman相关性分析显示，血清尿酸水平不仅与缺血性脑卒中存在相关性，还与其他临床指标也存在明显相关性，如收缩压、舒张压、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肾小球率过滤、同型半胱氨酸。因此，为排除此类相关因素所造成的混杂干扰，遂将以上临床指标与一般资料(年龄、性别、吸烟史、饮酒史、BMI)一同纳入Logistic回归模型进行校正。多因素Logistic回归分析显示，校正混杂因素干扰后，血清尿酸是缺血性脑卒中的独立危险因素(OR=1.005，95%CI: 1.003～1.007，P<0.001)。收缩压(OR=1.009，95%CI: 1.000～1.018，P=0.05)、总胆固醇(OR=1.454，95%CI: 1.155～1.831，P=0.001)、同型半胱氨酸(OR=1.085，95%CI: 1.050～1.120，P<0.001)也是脑卒中的独立危险因素，而较高的肾小球率过滤(OR=0.975，95%CI: 0.966～0.983，P<0.001)是缺血性脑卒中的保护因素。

表3 缺血性脑卒中危险因素的Logistics回归分析

3 讨 论

缺血性脑卒中是一种引发高死亡率的脑血管疾病，对人类生命健康造成了重大危害[16]。目前，国内外已发现多种因素可影响脑卒中的发生，如: 高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、心脏病、脑卒中家族史等。近年对脑卒中危险因素的研究成为热点。一项横断面的研究[17]显示高尿酸血症是脑卒中的一项危险因素。高尿酸血症是动脉粥样硬化等心血管疾病的危险因素，动脉粥样硬化和胆固醇持续沉积都会导致脑卒中的发生[18]。一项对6331例脑卒中高危人群的研究[5]表明，在脑卒中高危人群中血尿酸水平升高与颈动脉粥样硬化易损斑块发生有独立相关性，当尿酸水平>325.24μmol/L时易损斑块形成风险明显增高。然而，研究[19]表明脑卒中后第1周内的尿酸水平下降与卒中加重、卒中进展以及不良预后有关。一项前瞻性队列研究[20]发现，尿酸可以提高女性患者的预后，但是男性患者的预后未见明显改善。Wang等[6]的研究也表示高尿酸血症是急性缺血性卒中预后较好的生物标记物。研究[21]对412例急性缺血性脑卒中患者急性期与入院时有无慢性肾病及临床结局的关系进行了分析，结果显示： 美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分随着血尿酸水平的升高而降低，定量血尿酸水平与NIHSS评分之间存在显著相关性，在调整过的多变量模型中血尿酸水平对卒中的严重程度有独立的保护作用。也有研究[22]发现尿酸与脑梗死发病率存在U型量效关系，尿酸水平过高或过低都是有害的，应控制在一定范围内。

高尿酸血症损伤脑血管的机制还不十分明确。现有研究推测可能为: 尿酸可通过刺激产生肿瘤坏死因子、氧自由基、细胞间黏附分子等中间产物间接影响血管内皮功能，同时也会通过产生尿酸盐结晶直接作用血管内皮导致内皮损伤[23]。并且，高尿酸血症也可通过影响高血压、糖尿病、高脂血症等心脑血管疾病的危险因素，加剧动脉粥样硬化及脑血管病的发生、发展。本研究结果支持高尿酸血症是脑卒中的危险因素这一观点。在2型糖尿病人群中，缺血性脑卒中的患病率随着尿酸水平的升高而升高；较高水平的尿酸是缺血性脑卒中的独立危险因素。但本研究是一个横断面的研究，还需临床的前瞻性研究来进一步验证这种相关性。

本研究在探讨血尿酸水平与缺血性脑卒中的关系的基础上，还进一步探究血尿酸与肾脏功能之间的关系，发现随着血清尿酸水平的升高，血肌酐、尿素氮呈上升趋势，肾小球率过滤逐渐下降。血尿酸与肾小球率过滤呈负相关(r=-0.122，P<0.001)。这个研究结果与其他研究结论相一致，持续高水平的血尿酸会增加慢性肾脏病的患病风险[24]。人体每天大约有70%的尿酸是通过肾脏排泄的[25]。尿酸排泄经过肾脏，可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起氧化应激、炎症、凋亡，此过程伴随细胞外信号调节激酶信号通路激活，环氧化酶2合成增加，血小板源性生长因子受体上调，同时p28 MAPK、NF-κB途径激活，单核细胞产生单核细胞趋化蛋白、IL-β、IL-6和TNF-α，最终导致内皮细胞功能紊乱，血管平滑肌损伤，肾小球滤过率下降，而肾小球滤过率下降又可能进一步降低尿酸的排泄，加重肾脏的损害[26]。此外，小管中的尿酸也可形成尿酸结晶，同样可引起小管间质纤维化，损害肾功能[26]。所以，早期有效的降尿酸治疗，可以预防肾脏功能的下降，起到保护肾脏的作用。

近年来，研究者们已经认识到尿酸在代谢及心血管疾病中的影响。本研究进一步表明了尿酸对于脑血管疾病(缺血性脑卒中)、肾脏疾病(肾小球滤过率下降)的危害。但是目前临床上对高尿酸的重视程度还远远不及其他“三高”(高血压、高血脂、高血糖)。因此，在临床工作中，还需要进一步重视尿酸指标在心脑血管疾病、肾脏疾病中的影响，并在现有研究基础上展开多中心、前瞻性的大样本研究来证实尿酸在此类疾病发生、发展的影响，以及降尿酸治疗是否有利于此类疾病的预后改善，进一步指导临床。