放射性核素及其标记物的临床应用价值

王荣福，吴彩霞

(1.北京大学第一医院 核医学科，北京 100034；2.北京大学国际医院 核医学科，北京 102206)

1896年Becqueral发现铀盐的放射性，人类首次认识了放射性核素。现在放射性核素已广泛应用于生物医学的基础研究和临床实践，为医学科学的发展和人类的健康事业做出了巨大的贡献。以放射性核素及其标记化合物为基础，将核科学核技术应用于疾病的研究、诊断和治疗，形成了现代医学的一个重要分支——核医学。核医学在内容上分为分子核医学(molecular nuclear medicine)和临床核医学(clinical nuclear medicine)。分子核医学是传统的实验核医学的升华，主要内容包括放射性核素示踪技术、体外放射分析、放射自显影技术、活化分析技术、放射性药物研制与临床转化、多学科交叉的应用等。利用放射性核素示踪技术与分子生物学技术紧密有机结合，衍生了分子核医学。分子核医学是分子影像学最成熟的技术之一，是分子影像学的最重要组成部分。临床核医学是利用放射性核素及其标记物诊断和治疗疾病的临床医学学科，包括诊断核医学和治疗核医学两部分。诊断核医学又以放射性核素显像及脏器功能测定为主的体内诊断法和以体外放射分析为主的体外诊断法组成。其中，放射性核素显像不仅显示脏器和病变的位置、形态、大小等解剖结构，更重要的是能够提供有关脏器、组织和病变的血流、功能、代谢和排泄等方面的信息，甚至是分子水平的代谢和化学信息，在疾病的早期尚未出现形态结构改变之前即有可能诊断疾病[1-2]。

在我国，经过几代核医学工作者几十年的共同努力，我国核医学取得了长足进展。近年来，随着多模态跨尺度生物医学影像技术如PET/CT、PET/MR和SPECT/CT广泛应用于临床[3-6]，以及新型放射性药物临床转化应用研究[7-9]，核医学发展迅猛，“核医学第二个春天” 到来了。根据中华医学会核医学分会《2018年全国核医学现状普查结果简报》，截至到2017年12月31日，全国从事核医学专业相关工作的科室927个，较2015年增加了4.0%；正电子显像设备全国共有307台，较2015年增加24.8%；单光子显像设备857台，较2015年增加11.9%；PET和PET/CT年检查总数52.2854万例，较2015年增加11.4%，单光子显像年检查总数为209.7016万例，与2015年基本持平，PET/MR年检查总数为1385例；2017年全国开展核素治疗的医疗机构662所，与2015年基本持平；2017年全国有216个科室开展放射免疫分析检测(占23.3%)，330个科室开展化学发光分析检测(占35.6%)[10]。

近年来，核医学在临床诊治过程中越来越受到人们的关注, 尤其是随着分子显像的发展，核医学分子显像也成为了疾病诊治过程中的重要手段。核医学不断推陈出新，从放射性核素标记药物及显像剂的设计、研制到显像仪器设备的发展,从对疾病的检测、诊断乃至同步治疗到探索疾病病理生理机制，放射性核素显像技术均起着重要作用。核素显像在临床中的应用价值已得到了充分肯定。此外，放射性核素在疾病治疗及体外分析中的作用也得到了广泛认可。既往文献仅对放射性核素及其标记物在临床实践的某一方面的价值进行了阐述，对其应用缺乏全面的说明。本文将从放射性核素及其标记物在体内诊断、治疗及体外分析三个方面的临床应用价值进行阐述。

1 体内诊断的应用

放射性核素及其标记物在肿瘤、心血管系统和神经系统疾病中的体内诊断价值已被临床广泛认可。

1.1 在肿瘤中的应用

基于形态学的传统影像学检查方法在早期发现和诊断肿瘤方面具有一定局限性。分子核医学能够利用放射性核素示踪技术从分子水平上认识恶性肿瘤生物学行为特点，阐明其血流、代谢、受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化与细胞信息传导等肿瘤特异性信息，为恶性肿瘤的早期诊断、有效治疗与基础研究提供分子水平上的相关信息。放射性核素显像在肿瘤诊治过程中越来越受到人们的关注，其已经成为核医学领域的一个独立而富有特色的分支学科——肿瘤核医学。

单光子显像中应用较为广泛的是骨显像。放射性核素骨显像被认为是诊断肿瘤骨转移最常用并最有效的一种检查手段。它可以较X射线检查提前3～6个月发现骨转移灶，且可以行全身大视野显像，目前已成为诊断恶性肿瘤骨转移的首选方法。在全身平面骨显像的基础上，SPECT/CT的临床应用带来了很大增益价值，可以提供更多的诊断信息，提高对骨转移诊断的准确率[11]。自1966年计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis, CAD)这一概念被提出以来，随着计算机技术、数学算法及统计学的发展，CAD在医学影像诊断领域获得了快速发展，针对不同疾病的CAD研究大量涌现。目前已有关于CAD在骨显像中对于恶性肿瘤骨转移灶检出的相关研究[12]，其灵敏度大于80%。

PET/CT实现了PET 与CT 两种不同设备的同机整合及两种图像的同机融合，实现了1+1>2或更多的效能，具有很高的诊断性能与临床应用价值。肿瘤显像药物最常用的放射性核素是氟[18F]，目前应用最为普遍的显像剂为18F标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)。除此之外，脑胶质瘤显像用氨基酸类代谢显像剂如碳[11C]-MET、肺癌用核苷酸类代谢显像剂如18F-FLT、肿瘤乏氧显像剂如18F-FMISO以及一些神经内分泌肿瘤受体显像剂镓[68Ga]-DOTA-TATE和乳腺癌雌激素受体显像剂18F-FES等也逐渐被用于临床[13-17]。PET/CT显像可以实现肿瘤良、恶性的判断，对原发肿瘤病灶、转移灶及复发情况进行分析，在肿瘤分期及再分期中具有重要作用[18]，如淋巴瘤、胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌等方面的应用，有利于临床医生对患者病情做出正确的判断，从而给予精准个性化的治疗。Wang等[19]和吴茜等[20]分别报道了18F-FDG PET/CT动态、全身参数显像的定量分析在肺部占位良恶性鉴别诊断优势及在肺部结节诊断中的应用研究价值。由于肿瘤的异质性，同种类型肿瘤的不同患者对同一治疗方法敏感度不尽相同，甚至同一个体在肿瘤发展的不同阶段，治疗效果差别都很大。有效的疗效检测对于患者治疗方式的选择及预后判断至关重要。PET/CT影像可同时提供代谢和解剖信息，并显示肿瘤的全身分布情况，且由于肿瘤治疗后代谢的变化早于解剖形态上的变化，故PET/CT较其他传统影像学检查有较明显的优势。目前PET/CT已逐渐被用于多种实体肿瘤化疗疗效的评估[21-25]，其中在淋巴瘤中的应用，已被NCCN指南推荐作为霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的必需诊断及随访手段[20]。此外，PET/CT在放疗计划的制定方面也有非常重要的作用。基于解剖形态的影像技术不能充分显示癌组织与正常组织的差异，但是PET/CT可以发现肿瘤代谢范围，勾画肿瘤生物靶区，为精准放疗提供更为准确的定位。目前其在确定肺癌放疗靶区中的应用最为常见[26-27]。

近年来，随着科学技术的进步和临床与科研的需要，PET/MR应运而生。它可以使疾病(尤其是软组织部位肿瘤)的影像诊断和功能信息显示达到最佳，现已逐步应用于临床。Buchbender等[28]比较了PET/MRI和PET/CT在脑、头颈部、胸腹及骨盆肿瘤TNM分期的准确率，发现PET/MRI在这些实体肿瘤 (比如头颈部鳞癌)T分期中有较高的准确率。辛军等[29]的研究指出18F-FDG PET/MR在肿瘤诊断中具有很高的诊断效能，局部肿瘤显像中病灶阳性显示率为100%，诊断准确率为95.45%，在宫颈癌的分期诊断准确性为92.86%。该研究也同时证实了PET/MR可以用于鼻咽癌的放化疗疗效评估。

1.2 在心血管系统疾病中的应用

核素心肌显像用于探测心肌血供、心肌存活，评价局部和整体功能，有助于诊断可疑冠心病，评估冠心病心肌缺血程度及范围，指导冠心病的治疗决策、冠心病的危险分层及预后，冠脉支架或冠脉搭桥手术后疗效评估等的临床价值已得到公认[30-32]，成为心血管系统显像中重要的无创性影像学检查技术[33]。其中核素心肌灌注显像和18F-FDG代谢显像是公认的评价心肌缺血和存活心肌的“金标准”，在多种心脏疾病的临床诊疗中发挥着重要作用。心血管病临床指南中进一步强调了心血管放射性核素显像的应用[34]。

近年来，门控心肌SPECT显像、SPECT/CT和PET/CT融合显像以及心脏专用SPECT的应用提高了心血管放射性核素显像的临床应用价值。随着技术的发展，MRI在心脏结构性疾病、心肌功能、梗死后血栓形成、心肌纤维化等方面的检测与评估较CT更胜一筹。在此基础上结合PET，利用其分子探针进行进一步定位。这将有助于开拓心血管显像的崭新领域，如对易损斑块特征的描述、干细胞追踪[35]、再生血管的评价等方面。有研究显示[36]心肌18F-FDG PET/CT或PET/MR可测定急性心肌梗死后心肌对18F-FDG的摄取，梗死区域心肌对18F-FDG的摄取与急性心肌梗死后6个月的左心室功能恢复呈负相关。结合PET和MRI的显像优势，利用一体化的PET/MRI扫描，将MRI获得的MR血管造影等形态信息，连同PET显像获得的功能信息(灌注)，进行数据重建、整合，可帮助区分心外膜狭窄和微血管功能障碍或区分存活心肌间的瘢痕形成和功能失调[37]。

目前，人工智能(artificial intelligence, AI)技术在冠心病的检测及预后方面显示出其潜在价值，已有关于将人工神经网络(artificial neural networks, ANNs)及机器学习用于心肌血流灌注图像解读的研究[38-39]，且得到了很好的效果。

1.3 在神经系统疾病中的应用

核素显像可以分析大脑血流灌注情况和代谢情况，同时也用于观察神经递质和受体特异结合状况，并进行神经递质、受体和转运体显像。

脑血流灌注显像在缺血性脑血管疾病中有着重要作用，可以在出现形态学改变或是患者出现症状之前发现受累病变部位脑血流灌注的变化。目前应用最多的脑血流灌注显像剂为99mTc-ECD。尹立杰等[40]报道了三磷酸腺苷(ATP)药物负荷SPECT脑血流灌注显像对缺血性脑血管病的诊断价值，临床研究发现结合静息与负荷脑血流灌注显像能明显提高缺血病灶诊断的阳性率，评价脑血流储备情况。脑血流灌注显像和18F-FDG PET/CT脑代谢显像均可用于癫痫的诊断和病灶定位[41-42]。致痫灶发作期局部血流灌注增加，代谢增高；发作间期血流灌注减低，代谢降低。PET/CT图像分辨率较SPECT高，所以18F-FDG PET/CT脑代谢显像对于术前致痫灶的定位有很高的临床应用价值[43]。有研究表明，PET/CT定位指导下切除癫痫病灶，93%的患者术后病情可获得控制[44]。

脑血流灌注显像和脑代谢显像也可用于阿尔茨海墨病(AD)和帕金森病(PD)的诊断[45-47]，但是相对缺乏特异性。AD 的病理特点是细胞外β淀粉样蛋白(amyloid β，Aβ)沉积、细胞内神经元纤维缠结(tau 蛋白)，以及突触和神经元的缺失[48]。不同类型的分子探针正是根据上述病理特征加以设计、合成和研发，如Aβ显像剂18F-2-[2-氟代-6-(甲基氨基)3-吡睫基]-1-苯并吱哺-5-醇{2-[2-fluoro-6-(methylamino)-3-pyridinyl]-1-benzofuran-5-ol，AZD4694}，该显像剂与Aβ有很好的结合力，具有皮质保留度高以及低的白质非特异性结合能力[49]。tau 蛋白显像剂如18F-AV-1451等也具有很高的结合力及选择性。神经受体显像是神经核医学的研究前沿，能够观察常规解剖影像无法观察的脑内微量受体的存在及其变化, 从而对神经精神疾病进行早期诊断和精准治疗[50-54]。近几年，随着新型脑显像剂的不断研制成功和SPECT/CT、PET/CT及PET/MR等多模态生物医学显像设备的发展[55-57]，已经可以从分子水平揭示神经精神疾病的发病机制、病理变化以及早期诊断和评估预后，并开展脑功能的深入研究。目前，已有多巴胺受体显像和乙酰胆碱受体显像等用于帕金森病的研究[58- 59]。

2 核素治疗的应用

放射性核素治疗安全、经济且疗效肯定，已成为治疗疾病的一种有效手段[60]。在疾病治疗方面，经典的核素药物主要应用于甲亢、分化型甲状腺癌、肿瘤骨转移引发的骨痛等治疗领域。131I治疗甲亢因具有快速简便、不良反应少、治疗效果好等优点，已被美国等发达国家广为接受，且在我国成为常规甲亢治疗方法之一[61-62]。《甲状腺结节诊断与管理临床实践指南》指出，分化型甲状腺癌术后行131I治疗是清除少量残存甲状腺组织及转移灶的重要方法[63-66]。中国原子能科学研究院自主研发的国家I类新药钐[153Sm]-EDTMP治疗恶性肿瘤骨转移取得重大突破[67]。锶[89Sr]用于治疗恶性肿瘤骨转移癌取得了较为满意的效果。Montesano等[68]报道用89SrCl2治疗骨转移骨痛可使多数患者疼痛缓解。在国外，镭[223Ra]已被用于恶性肿瘤骨转移的治疗中，如对于去势抵抗性前列腺癌骨转移患者，镭[223Ra]-Dichloride治疗可改善患者的预后[69]。此外，临床应用较多的还有磷[32P]敷贴器用于治疗瘢痕疙瘩及血管瘤等皮肤病变[70]、碘[125I]粒子植入方法治疗前列腺癌等恶性肿瘤[71-73]、钇[90Y]-玻璃微球[74-75]和铼[188Re]-HDD/lipiodol用于肝癌的动脉导管介入治疗[76]。肽受体放射性核素可用于神经内分泌肿瘤的治疗，其中钇[90Y]-DOTATOC和镥[177Lu]-DOTATOC是目前最常用的神经内分泌肿瘤靶向治疗药物，其在胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中取得了良好的效果[77]。

随着精准医疗概念的不断深入，肿瘤放射免疫治疗已成为人们关注的焦点，目前已取得一些可喜的成果，如以抗CD20的单克隆抗体放射免疫治疗剂用于治疗淋巴瘤以及以前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)作为靶分子用于前列腺癌的治疗[78-79]。放射免疫治疗未来将在肿瘤治疗中发挥重要的作用。近年来，针对肿瘤特定免疫检查点—程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1, PD-L1)的免疫药物，通过重新激活机体免疫系统达到杀灭肿瘤细胞的目的，能显著改善晚期肿瘤患者的总生存率和缓解率[80]。庞小溪等[81]报道了设计合成新型放射免疫分子探针131I-PD-L1 mAb，荷瘤裸鼠在体靶向显像和治疗研究结果表明131I-PD-L1 mAb有望用于肿瘤的放射免疫显像与治疗。精准医学的初始目的就是通过基因层面掌握精确的病因，最终为患者提供最有利的治疗。远期目标要求医务和科研人员不断地追求和探索，以此形成更好的疾病风险评估、疾病生成机制以及更多疾病的最优治疗的预测，最终实现精准医学在医疗保健事业众多方面的目标[82]。

3 体外分析的应用

体外分析就是在体外条件下，以标记配体为示踪剂，以结合反应为基础，以对标记物测量为手段，对待测样品中微量物质含量进行定量分析的一类分析方法的总称。根据标记物的不同，又可分为体外放射分析和非放射标记免疫分析。前者以放射免疫分析、免疫放射分析和受体放射配体结合分析为代表。其中放射免疫分析技术是核医学中建立最早、应用最为广泛的体外分析技术，可进行激素、肽类、抗体等多种生物活性物质的检测。纳米磁性固相技术的应用，进一步推动了放射免疫技术的发展。免疫放射分析是在放射免疫分析的基础上逐渐发展起来的，包括酶免疫分析、化学发光免疫分析、时间分辨荧光免疫分析等，也可进行多种临床常规项目的检测，如甲状腺功能系列指标、性激素、甲状旁腺激素等。随着科学家的不断研究，体外分析技术必将得到更深入的开发,推出越来越多的更加成熟的检测方法和技术手段[83]。

利用安全、无创的放射性核素示踪技术对疾病进行诊疗已被广泛应用于临床，并越来越受到关注和重视，放射性核素示踪技术应用越来越广泛。近年来实验室的质量控制备受关注和重视，中国的ISO 15189是专门针对医学实验室的管理标准，它强调医学实验室的质量和技术，其核心是全面的质量管理，宗旨是持续改进，是临床实验室通用的国际化的质量管理体系。

本文从多方面对放射性核素及其标记物的临床应用价值进行阐述，同时介绍了新的显像剂、新设备及方法学，但其仍有很多价值有待发掘。相信随着新型分子探针的开发及设备的不断进步，未来核医学分子影像能够有力地辅助实现精准医学这一时代使命，造福于人民[84]。