放射性核素标记胰高血糖素样肽1类似物的研究进展

刘 宇，杨 敏,2

(1.南京医科大学 第一临床医学院，江苏 南京 210029；2.江苏省原子医学研究所 卫生部核医学重点实验室 江苏省分子核医学重点实验室，江苏 无锡 214063)

近年来，利用放射性核素标记的胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)及其类似物在多种肿瘤，尤其是胰岛素瘤的诊断和治疗中发挥越来越重要的作用[1-2]。靶向GLP-1受体(GLP-1 receptor, GLP-1R)的放射性探针对胰腺β细胞的量化也使得该类探针成为无创诊断糖尿病及相关代谢类疾病的研究热点[3]。此外，GLP-1R也被证明在全身广泛表达，可以成为包括心血管系统和中枢神经系统在内的多系统多器官的潜在靶点[4]。目前也已有临床前研究揭示了放射性核素标记的GLP-1类似物对心肌缺血和神经退行性疾病的可视化潜力[5-6]。本文就靶向GLP-1R的放射性探针对包括胰岛素瘤在内的多种疾病的诊断和治疗研究进展进行综述。

1 胰高血糖素样肽1及其受体概述

胰高血糖素样肽1是一种由30个氨基酸组成的内源性激素，主要由胰升糖素原在肠道L细胞中加工合成，通过增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放来降低葡萄糖浓度，其他作用包括延迟胃排空、抑制食欲、抑制β细胞凋亡等[7]。GLP-1受体属于G蛋白偶联受体家族，受到活化后会刺激腺苷酸环化酶，提高三磷酸肌醇的水平和一些特定基因的表达，并通过相应的信号通路引发一系列下游效应[8]，同时还可以激活干细胞增殖来促进胰腺中的β细胞增殖，从而提高葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平[7]。内源性的GLP-1半衰期不足2 min，很容易被二肽基肽酶4(DPP4)降解，GLP-1类似物如利拉鲁肽(liraglutide)和艾塞那肽(exenatide)可以在保证GLP-1作用的同时延长半衰期，这些药物通常被当作降糖药使用[9]。目前也有研究证明，GLP-1及其类似物可以在肥胖及一些代谢性疾病中发挥作用，liraglutide表现出了明显的控制食欲，减轻体重的效果，主要副作用包括恶心呕吐等[10]。此外，GLP-1及其受体在其他系统如心血管和神经系统的许多重要生理药理作用也已经被逐渐揭露。研究表明GLP-1R在心肌细胞和动脉壁上充分表达，GLP-1R激动剂可以减少冠状动脉缺血的梗塞面积并改善左心室射血分数[11]，临床试验也证明了DPP4抑制剂西格列汀(sitagliptin)对冠心病患者的显著治疗作用[12]。近年来肠脑轴在神经科学中逐渐得到重视[13]，有越来越多的研究证实GLP-1及其类似物可以通过血脑屏障在中枢神经系统发挥神经元保护作用，对阿尔兹海默病、帕金森病、脑卒中、肌萎缩侧索硬化症、抑郁症等神经精神类疾病有不同程度改善[14-16]。此外，体外实验表明GLP-1R在脑内多个区域广泛表达，可以成为多种神经精神类疾病的潜在靶点[17]。综上所述，对人工研制的可以靶向GLP-1R的多种GLP-1类似物经过一些修饰后进行放射性核素标记，可以在保持GLP-1类似物特性的同时对多系统多器官的GLP-1R进行靶向示踪，进一步对体内生理病理状态实现良好的可视化评估。

2 靶向GLP-1R的放射性探针在疾病诊疗中的应用

2.1 胰岛素瘤

胰岛素瘤是源自胰腺β细胞的神经内分泌肿瘤，占胰岛细胞肿瘤的70%～75%。约10%～16%的胰岛素瘤是恶性的，即使很小的胰岛素瘤也可能导致内源性高胰岛素血症，特征是反复的低血糖发作。由于胰岛素瘤体积小，诊断时通常小于10～20 cm，传统影像学方法如超声、CT和MRI等难以对其进行精确的诊断和定位[18]。放射性核素标记的生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)的显像被认为是对神经内分泌肿瘤较为灵敏的检测方法，但研究表明SSTR类探针对胰岛素瘤的灵敏度低于50%。对胰岛素瘤诊断和定位的困难进一步限制了其手术治疗，胰岛素瘤上GLP-1R表达远高于SSTR，因此研发具有靶向性的GLP-1R放射性探针有望成为更敏感的无创性胰岛素瘤检测方法[19-20]。另一方面，部分研究表明利用放射性核素标记的GLP-1类似物可以对胰岛素瘤实行内源性放射治疗，其良好的靶向性和放射性核素对肿瘤细胞的杀伤作用显示出该类探针对胰岛素瘤治疗具有一定应用潜力[21]。

2.1.1胰岛素瘤诊断的临床前研究 早在2002年就有利用放射性核素标记GLP-1检测胰岛素瘤的报道，Gotthardt等[22]使用123I和125I对GLP-1(7-36)amide进行标记，并在大鼠胰岛素瘤模型中进行活体显像和离体生物分布实验。结果表明静脉注射5 min后，肿瘤部位的放射性摄取达到最高，并且其摄取可以被过量的未标记肽阻断。近年来又有人使用125I对另一种GLP-1类似物liraglutide进行成功标记，荷胰岛素瘤小鼠的SPECT/CT显像结果显示，125I-liraglutide可以与肿瘤表面的GLP-1R特异性结合，示踪剂注射30 min后肿瘤显影清晰，用未标记的liraglutide进行阻断后，肿瘤、胃、胰腺、肺、血液中的放射性摄取降低[23]。Brom等[24]对比了111In标记的DTPA-Lys40-exendin-4、DTPA-Lys40-exendin-3和DTPA-Lys40-exendin(9-39)对胰岛素瘤的检测能力，结果表明DTPA-Lys40-exendin-4和DTPA-Lys40-exendin-3适用于胰岛素瘤显像，而DTPA-Lys40-exendin(9-39)对胰岛素瘤显像效果较差。此外，近年来还出现了诸如111In-BnDTPA-exendin(9-39)等111In标记的GLP-1类似物对小鼠胰岛素瘤的评估[25]。

鉴于正电子显像设备的分辨率高于单光子显像设备，111In成本高且辐射大，而正电子核素68Ga可来源于发生器且制备简单，利用68Ga标记的GLP-1类似物对胰岛素瘤检测具有良好应用前景。Wild等[26]使用68Ga标记的[Lys40(Ahx-DOTA)NH2]-exendin-4和另一种单光子核素99mTc标记的[Lys40(Ahx-hydrazinonicotinamide[HYNIC])NH2]-exendin-4对荷胰岛素瘤小鼠进行显像，并将结果与111In标记的[Lys40(Ahx-DOTA)NH2]-exendin-4进行比较，结果显示99mTc标记的GLP-1类似物在肿瘤部位摄取最低，但并不影响肿瘤与本底的对比，利用68Ga和99mTc标记的GLP-1类似物都可以实现对胰岛素瘤的活体检测。Selvaraju等[27]证明了68Ga-DO3A-VS-Cys40-exendin-4对胰岛素瘤上表达的GLP-1R具有高特异度和亲和力。Velikyan等[28]进一步开发了68Ga-DO3A-VS-Cys40-exendin-4自动化生产和质量控制的方法。此外，Bauman等[29]比较了68Ga和89Zr标记的[Lys40-(AHX-DFO)NH2]exendin-4，并以111In标记的[Lys40-(AHX-DTPA)NH2]exendin-4作为参照，证明了68Ga和89Zr标记的GLP-1类似物优于111In标记的GLP-1对胰岛素瘤的显像。

18F是目前临床上应用最广泛的正电子核素，图像分辨率高于68Ga，是又一种便于临床推广的放射性核素。Gao等[20]设计合成了18F-FBEM-EM3106B，比活度大于75 GBq/μmol，并可与GLP-1R阳性INS-1肿瘤细胞特异性结合。静脉注射该示踪剂后，小鼠体内胰岛素瘤清晰可见。Kiesewetter等[30]使用18F-FBEM标记了另一类GLP-1类似物Cys0-exendin-4和Cys40-exendin-4，荷胰岛素瘤小鼠PET显像结果显示，静脉注射1 h后，18F-FBEM-Cys40-exendin-4在肿瘤部位摄取(25.25±3.39)%ID/g高于18F-FBEM-Cys0-exendin-4(7.20±1.26)%ID/g。此外，临床前研究也证实了另外几种18F标记GLP-1类似物如[18F]FB-exendin-4、[18F]FPenM-Cys40-exendin-4、[18F]FNEM-Cys40-exendin-4对胰岛素瘤的诊断性能[31-33]。其中，Yang等[34]设计合成了新型探针18F-FBEM-Cys39-exendin-4并优化了反应条件，最终产率约为(35.1±2.6)%，放化纯度高于95%，比活度不低于35 GBq/μmol。对胰岛素瘤小鼠的活体PET显像及离体生物分布实验结果显示，探针注射30 min后在肿瘤部位摄取高，肿瘤与血液摄取比值为31.15±3.80，且肝脏摄取相较18F-FBEM-Cys40-exendin-4降低至一半，使得该探针拥有更好的腹部对比。18F-FBEM标记步骤较为繁琐，Kiesewetter等[35]进一步开发了一种NOTA类似物，并使用[18F]AlF进行一步法放射性标记制得[18F]AlF-NOTA-MAL-Cys40-exendin-4，反应耗时约55 min。对胰岛素瘤小鼠静脉注射该探针后，肿瘤摄取在5 min内达到最大值(16.09±1.18)%ID/g，1 h后与肌肉摄取比值为175.8±26.4。Yang等[36]利用一步法设计合成了[18F]AlF-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4，整个反应可以在30 min内完成，且PET结果显示胰岛素瘤摄取明显，肝脏摄取进一步减少，该探针可以作为胰岛素瘤诊断的理想工具。

2.1.2胰岛素瘤诊断的临床应用 2008年Wild等[37]描述了两例成功使用111In标记的GLP-1类似物检测胰岛素瘤患者病灶的报道。两名患者患有神经低血糖症和内源性高胰岛素血症，且肿瘤不能通过任何常规术前显像方法(包括CT、内镜超声、SSTR扫描)进行定位，而检测GLP-1R的单光子显像成功鉴定了病变。该研究小组在前瞻性临床实验中对三个医院的六名胰岛素瘤患者进行111In-DOTA-exendin-4 SPECT/CT显像。结果表明GLP-1R显像成功检测到4例胰岛素瘤。通过术中使用γ-探针，GLP-1R检测使得所有患者成功通过手术切除肿瘤。该研究初步证实了体内的GLP-1R显像能够在术前和术中对胰岛素瘤准确定位[38]。随后他们进一步前瞻性地对3个国家的30名胰岛素瘤患者实施111In-DOTA-exendin-4 SPECT/CT显像，并将结果与CT和MRI进行比较。最终111In-DTPA-exendin-4 SPECT/CT正确检测到19个胰岛素瘤和4个额外的阳性病变，阳性预测值为83%，111In-DTPA-exendin-4 SPECT/CT比CT/MRI具有更高的灵敏度(95% vs 47%,P=0.011)[39]。同时期Staszczak等[40]使用99mTc标记的[Lys40(Ahx-HYNIC/EDDA)NH2]-exendin-4对11例胰岛素瘤患者进行了显像，最终结果显示GLP-1R SPECT/CT对这11例患者的灵敏度和特异性均为100%。

2015年Antwi等[41]使用68Ga-DOTA-exendin-4对5例内源性高胰岛素血症患者进行PET/CT显像。最终68Ga-DOTA-exendin-4 PET/CT检测出所有4例通过金标准确定的胰岛素瘤患者，而111In-DOTA-exendin-4 SPECT/CT只检测到两例，CT和MRI没有检测到任何一例。这些数据表明了68Ga-DOTA-exendin-4 PET/CT检测胰岛素瘤的可行性，且其诊断准确率可能要高于SPECT/CT显像。Luo等[1]进行了一项更大的前瞻性临床实验，使用68Ga-NOTA-MAL-Cys40-exendin-4 PET/CT成功定位了42例胰岛素瘤患者病灶，灵敏度高达97%，显著高于CT(74%)、MRI(56%)和超声(84%)。Antwi等[42]对52名患者在3～4 d内分别进行68Ga-DOTA-exendin-4 PET/CT、111In-DOTA-exendin-4 SPECT/CT和MRI。最终PET/CT、SPECT/CT、MRI对胰岛素瘤的诊断准确率分别为93.9%、67.5%、67.6%。三种影像学方法对患者的临床诊治决策的影响依次为42.3%、32.7%、33.3%。这些研究均证明了靶向GLP-1R的PET/CT显像可以成功对胰岛素瘤患者进行诊断，且灵敏度和特异度均高于GLP-1R SPECT/CT以及传统的影像学方法，值得进一步研究和临床推广。

2.1.3胰岛素瘤的放射性治疗 放射性标记的GLP-1类似物还可以被用于胰岛素瘤的内源性放射治疗。Wicki等[21]评估了111In标记的[Lys40(Ahx-DTPA)NH2]-exendin-4对人胰岛素瘤的转基因小鼠模型的治疗作用。结果表明肿瘤部位摄取大于200%ID/g，当注射剂量为40 pmol时，肿瘤部位的剂量沉积为3 Gy/MBq，而其他GLP-1R阳性器官的剂量沉积至少比肿瘤低30倍。单次注射111In标记的[Lys40(Ahx-DTPA)NH2]-exendin-4导致肿瘤体积减少高达94%，体积变化呈剂量依赖性且无明显急性器官毒性。177Lu是近年来备受关注的另一种理想医用放射性核素，能够发射γ射线和β射线，同时用于诊断和治疗。Velikyan等[2]研究了177Lu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4在大鼠体内主要器官的分布并计算了人体剂量学参数，以估计人体可接受的最大给药剂量，从而评估177Lu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4用于胰岛素瘤内部放射治疗的适用性。结果表明177Lu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4在大多数器官内的清除很快，肾脏和胰腺β细胞表现出放射性积累，但肾功能和β细胞功能不受辐射影响。肾脏对177Lu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4的吸收可能限制该药物的临床应用，利用177Lu或更多放射性核素对胰岛素瘤进行内部放射治疗还需进一步的探索。

2.2 胰腺β细胞显像

靶向GLP-1R的放射性探针的另一个主要研究领域是用来评估胰腺β细胞的数量和功能。β细胞占胰岛细胞的65%～80%，通过参与胰岛素分泌控制血糖水平[43]。β细胞出现异常会干扰胰岛素分泌并导致血糖不平衡，严重影响生活质量。与β细胞相关的主要病理状态是糖尿病，糖尿病是我们这个时代最常见的疾病之一，全球发病人数已经超过3亿，并且发病率以惊人的速度持续增长[44]。糖尿病可分为两种类型，Ⅰ型糖尿病是由胰腺β细胞的自身免疫反应引起的胰岛素分泌不足，从而导致高血糖[45]。相反，Ⅱ型糖尿病是一种慢性代谢疾病，由细胞的胰岛素受体脱敏引起。由于病理性β细胞的数据只能在死后获得，因此许多糖尿病的发病机制仍在争论。目前，Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的诊断仅能通过分析血浆葡萄糖或糖化血红蛋白水平(HbA1c)间接确定，然而这些指标仅在超过80%的β细胞丧失功能后才发生变化[46]。另一方面，病理性β细胞还可能分泌过量胰岛素，引起高胰岛素血症进而导致低血糖。无创性β细胞显像将允许跟踪这些疾病的发病机制，并且可以在疾病发展时更深入地了解疾病进展和β细胞数量及功能，最终指导更有效的临床诊疗方案[3]。鉴于GLP-1R在胰腺β细胞特异性表达，放射性核素标记的GLP-1及其类似物可以成为量化β细胞的潜在有力工具[47]。

Mukai等[48]评估了[125I]BH-exendin(9-39)对小鼠胰岛细胞的特异性结合能力，并通过体内生物分布实验证实了放射性标记的GLP-1类似物对全身主要器官的高度选择性。Brom等[49]在大鼠和人体内评估了111In标记[Lys40(DTPA)]exendin-3和[Lys40]exendin-3对β细胞示踪的潜力。结果显示在β细胞丢失的大鼠中，111In标记的GLP-1类似物能够特异性靶向β细胞，胰腺部位的放射性摄取与β细胞数量高度相关。在人类中，胰腺在SPECT图像中清晰可见，Ⅰ型糖尿病患者的胰腺放射性摄取显著低于正常人。随后该研究小组又使用111In-[Lys40(DTPA)]exendin-3确定了胰腺对111In标记的GLP-1类似物的摄取与β细胞数量显示出强烈的正线性相关，与α细胞数量表现出负线性相关。这些数据表明111In-exendin对β细胞的特异性，而α细胞对放射性摄取的影响可忽略不计[50]。

近年来使用正电子核素标记的GLP-1类似物评估β细胞数量的研究日益增多，Wang等[51]和Keliher等[52]分别使用18F-exendin(9-39)和18F-E4Tz12评估大小鼠体内胰腺β细胞。Yang等[53]采用一步法合成标记了[18F]AlF-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4，反应过程控制在30 min以内，操作简单，产率较高。对健康大鼠和糖尿病大鼠注射该探针1 h后行PET显像，可以看到糖尿病大鼠的胰腺放射性摄取显著低于健康大鼠。对大鼠预注射过量非放射性exendin-4后，胰腺摄取在同一时间点出现显著降低。氟化铝标记GLP-1类似物在肾脏的放射性摄取较高，Mikkola等[54]开发出一种新型18F标记的GLP-1R特异性示踪剂，反应终产率和比活度高，大鼠PET显像观察到胰腺中有持续的特异性摄取，且肾脏出现快速清除，进一步拓展了18F标记的GLP-1类似物在β细胞显像中的应用前景。Kimura等[55]用小鼠PET显像评估了4种18F标记的exendin(9-39)衍生物，结果显示注射30 min后，[18F]FB40-Ex(9-39)在胰腺中的放射性摄取最高，在肝脏和肾脏中摄取较低，可能最适合β细胞显像。

68Ga标记的GLP-1类似物也可用于β细胞显像，Selvaraju等[56]用PET/CT显像比较了健康大鼠和糖尿病大鼠胰腺对68Ga-DO3A-exendin-4的摄取情况，并用食蟹猴模型计算了胰腺中的GLP-1R占有率。结果表明糖尿病大鼠胰腺的放射性摄取比健康大鼠下降了80%，食蟹猴胰腺中的GLP-1R占据率约为49%～97%。Jodal等[57]测试了67/68Ga标记的三种新型exendin-4衍生物，结果表明所有探针对GLP-1R均显示出良好的体外亲和力，67/68Ga-Ex4NOD40和67/68Ga-Ex4NOD12在GLP-1R阳性组织中显示出更高的特异性摄取，可能更适合用于修饰exendin-4。但并非所有研究均取得了阳性结果，Nalin等[58]发现非糖尿病和糖尿病猪对68Ga-DO3A-VS-Cys40-Exendin-4的放射性摄取没有显著差异。Rydén等[59]发现静脉注射高于2.8 μg/kg的68Ga-exendin-4会导致健康猪和糖尿病猪严重的心动过速和心律失常，对健康猪注射大于0.14 μg/kg68Ga-exendin-4会刺激胰岛素分泌。健康猪和糖尿病猪对放射性标记的GLP-1类似物摄取无显著差异可能是由于动物模型导致的，Eriksson等[60]对比了小鼠、大鼠、猪、非人灵长类动物的胰腺对177Lu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4的摄取情况。结果表明大鼠显示出最高的胰岛与胰腺外分泌部的摄取比率(islet-to-exocrine pancreas ratio, IPR)，其次是非人灵长类动物和小鼠(IPR约为5)，而猪的IPR可忽略不计。因此IPR以及外分泌部的GLP-1R密度是胰腺摄取放射性探针的主要决定因素。

Kirsi等[61]比较了64Cu和68Ga标记的NODAGA-exendin-4检测胰岛β细胞的能力。结果表明，64Cu-NODAGA-exendin-4比68Ga-NODAGA-exendin-4更有效地结合胰腺，但肾脏中的高辐射剂量可能会限制64Cu-NODAGA-exendin-4的临床推广。Bandara等[62]使用64Cu和68Ga分别标记DO3A-VS-Cys40-exendin-4和NODA-VS-Cys40-exendin-4，并在正常大鼠中进行PET动态显像、生物分布和离体放射自显影显像。结果显示，四种探针在胰腺内均表现出高放射性摄取，过量的exendin-4和exendin(9-39)会阻断所有4种放射性标记的exendin-4衍生物。Brand等[63]设计合成了一种可以用于PET和光学显像的GLP-1R双模态探针64Cu-E4-Fl，产率为36%，比活度为141 μCi/μg，放化纯度大于98%。该探针的荧光特性能够检测单个胰岛，使其灵敏度超过单纯用于PET的放射性探针。双模态PET/荧光显像探针有望用于患者组织水平的术前显像和荧光辅助分析。

2.3 其他

除胰岛素瘤外，GLP-1R还在多种肿瘤高表达，利用放射性核素标记的GLP-1及其类似物可以对这些肿瘤实现无创性可视化。Pach等[64]首次用99mTc标记的[Lys40(Ahx-HYNIC-EDDA)NH2]-exendin-4对甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer, MTC)进行诊断。结果显示每名受试者都得到了高质量的SPECT图像，所有MTC病灶均被该探针成功检测。在基础血清降钙素降到为150 pg/mL之前，常规影像学手段无法显示任何MTC病灶，GLP-1R类放射性探针有望弥补这一领域无创性影像学检测方法的缺口。Yang等[65]首次对前列腺癌小鼠尾静脉注射[18F]AlF-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4，30 min和60 min后，肿瘤部位的摄取分别为(2.90±0.41)%ID/g和(2.26±0.32)%ID/g。预先注射过量的Cys39-exendin-4使得60 min的肿瘤摄取显着降低至(0.82±0.10)%ID/g。

除糖尿病和高胰岛素血症外，靶向GLP-1R的放射性探针还可其他内分泌系统相关的病理生理状态中发挥作用。Seo等[66]运用99mTc标记的GLP-1-βAla-HYNIC和HYNIC-βAla-Exendin-4对饮食诱导性肥胖(DIO)和饮食限制性肥胖(DRO)小鼠进行了评估。结果表明DIO小鼠在肝脏和胰腺中对两种放射性探针均表现为摄取降低，DRO小鼠仅在一定程度内部分恢复了放射性摄取。靶向GLP-1R的放射性探针还可以用来体内追踪移植的胰岛，在未来可能成为Ⅰ型糖尿病患者胰岛移植治疗的重要预后工具[3]。Wu等[67]在胰岛移植的小鼠模型中进行64Cu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4的生物分布研究和microPET显像。结果表明，门静脉胰岛移植模型对64Cu-DO3A-VS-Cys40-exendin-4的摄取几乎是正常小鼠的两倍，且表现出持久和特异性的摄取。此外，使用其他放射性核素如18F、177Lu、111In、68Ga标记的GLP-1类似物也已被用于追踪胰岛移植的研究[68-69]。

GLP-1及其类似物在其他系统的生理药理作用也逐渐被揭露，靶向GLP-1R的放射性探针在心血管疾病和神经精神系统中展现出潜力。Gao等[5]在雄性大鼠中利用18F-FBEM-Cys40-exendin-4 PET显像无创性地评估心肌缺血和再灌注后心肌区域GLP-1R的表达过程。结果表明大鼠心肌缺血和再灌注后8 h，梗塞缺血区域的放射性摄取显着高于对照组(P<0.01)。示踪剂摄取在8 h后逐渐减少，但在1 d和3 d后仍显着高于对照组，直至2周后两组间放射性摄取的显着差异消失。该研究结果将为理解GLP-1及其类似物的心脏保护作用机制提供新方法，并可能为心血管疾病的治疗方案提供指导。Wang等[6]首次使用[18F]AlF-NOTA-MAL-Cys39-exendin-4 PET显像在大鼠体内探索年龄对GLP-1R表达的影响。最终PET图像显示，老年大鼠脑内几乎所有区域的GLP-1R表达均低于年轻大鼠，在嗅球、纹状体、下丘脑、黑质和海马中发现摄取值的显着差异，这些区域与阿尔兹海默病、帕金森病、抑郁症等神经精神类疾病有着不可分割的关系。这些实验结果表明GLP-1R或许是神经系统疾病又一可靠靶标，靶向GLP-1R的PET显像可以成为神经疾病领域的一种有发展前景的新型诊疗手段。

3 问题与展望

靶向GLP-1R的放射性探针目前最成熟的应用是用于胰岛素瘤的检测，近些年已开发多种核素标记的多种GLP-1类似物并成功地证明了它们与胰岛素瘤上高度表达的GLP-1R特异性结合。临床试验证明了GLP-1R SPECT和PET图像质量高，肿瘤与本底对比清晰，诊断灵敏度和准确率明显高于传统影像学方法如CT、MRI和超声。目前这些探针面对的主要问题是较高的肾脏摄取，肾脏摄取高意味着这些探针大多通过肾脏代谢，但过高的放射性累积会对患者造成不必要的辐射负担，目前研究者已尝试过多种方法减少肾脏摄取以便进行更深入的临床推广[3,70-73]。除了肾脏摄取高以外，β细胞显像比胰岛素瘤显像还面临着更多问题，主要是因为胰腺β细胞只占胰腺面积的很小一部分，且弥漫性的分散在胰腺不同部位，对采用影像学方法量化细胞造成了很大挑战。另外，尽管GLP-1R主要分布在β细胞，但胰腺其他类型的细胞上也可见不同程度的表达，这对探针的特异性提出了一定要求[50]。最后，几项关于糖尿病猪的研究表明寻找更接近人胰腺的良好动物模型对靶向GLP-1R的放射性探针在这一领域的应用至关重要[58-60]。近几年又发现了放射性核素标记的GLP-1及其类似物在更多领域的发展潜力，目前对心血管和大脑的初步研究已经陆续展开。尽管在每一个不同领域都会遇到不尽相同的问题，比如如何提升探针穿越血脑屏障的效率以及心血管影像需要的门控技术等，但相信随着研究的不断深入，靶向GLP-1R的放射性探针可以在更多方向上发挥重要作用[5-6]。