拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效比较

马玲玲 吴莉霞 苟孝琼

【摘要】 目的 探讨拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效。方法 60例新诊断乙型肝炎病毒携带孕妇， 按随机抽样方法1∶1比例分为拉米夫定组和替比夫定组， 每组30例。拉米夫定组给予拉米夫定治疗， 替比夫定组给予替比夫定治疗。观察并比较两组不同时期乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）水平的变化情况、出生后1年乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率和乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性率。结果 拉米夫定组孕妇基线期、临产前HBV-DNA水平分别为（8.24±1.03）×106 copies/ml、（3.62±0.75）×105 copies/ml， 替比夫定组孕妇基线期、临产前HBV-DNA水平分别为（8.28±1.13）×106 copies/ml、（3.36±0.82）×105 copies/ml， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。出生后1年， 拉米夫定组新生儿HsBAg阳性率和HBeAg阳性率分别为3.33%、0， 替比夫定组新生儿HsBAg阳性率和HBeAg阳性率分别为3.33%、0， 比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 拉米夫定与替比夫定均能有效阻断乙型肝炎病毒母婴传播， 拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效相当。

【关键词】 拉米夫定;替比夫定;乙型肝炎病毒;慢性乙型肝炎

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.35.068

拉米夫定与替比夫定均为核苷类药物， 近年来核苷类药物阻断乙型肝炎病毒围生期传播的价值被临床发现[1-3]。然而， 拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效差异尚未明确， 尽管少数回顾性队列研究对拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播的效果进行了报道[4， 5]。明确核苷类药物阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效差异， 对防治乙型肝炎病毒母婴垂直传播具有重要的临床意义。为此， 本院开展本研究， 旨在比较拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效， 为防治乙型肝炎病毒围生期传播提供理论依据。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2017年7月～2018年7月本院收治的60例新诊断乙型肝炎病毒携带孕妇， 按随机抽样方法1∶1比例分为拉米夫定组和替比夫定组， 每组30例。拉米夫定组孕妇年龄20～35岁， 平均年龄（27.35±5.83）岁;孕周21～27周， 平均孕周（24.30±2.68）周。替比夫定组孕妇年龄20～35岁， 平均年龄（27.52±5.48）岁;孕周20～27周， 平均孕周（24.13±2.89）周。两组孕妇一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。本研究经过遵义市妇幼保健院伦理学委员会批准。

1. 2 诊断标准 参考中华医学会肝病学分会和感染病学分会编制的《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》中慢性乙型肝炎的诊断标准[6]。

1. 3 纳入标准 孕妇年龄18～35岁;符合上述诊断标准;配偶非乙型肝炎病毒携带者;知情并签署知情同意书;近期未使用过糖皮质激素、抗病毒药物、免疫抑制剂和（或）细胞毒性药物。

1. 4 排除标准 肾功能不全者;合并其他肝性疾病;自身免疫疾病患者;丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒携带者。

1. 5 其他标准 符合脱落、剔除、终止、中止和退出标准。

1. 6 治疗方法 孕28周开始， 拉米夫定组给予拉米夫定片[葛兰素史克制药（苏州）有限公司， 国药准字H2003058]口服， 100 mg/次， 1次/d， 连续服用至胎儿产出6周为止。替比夫定组给予替比夫定片（北京诺华制药有限公司， 国药准字H20070028）口服， 600 mg/次， 1次/d， 连续服用至胎儿产出6周为止。两组婴儿出生时均给予100 IU乙型肝炎人免疫球蛋白（成都蓉生藥业有限责任公司， 国药准字S20013032）三角肌肌内注射;婴儿出生时以及出生后1、6个月分别给予10 mg重组乙型肝炎疫苗（华北制药金坦生物技术股份有限公司， 国药准字S20103001）三角肌肌内注射。

1. 7 观察指标 统计两组试验完成情况。基线期与临产前抽取患者肘静脉血4 ml， -20℃条件下真空采血管保存， 待检。采用斑点杂交法测定血清HBV-DNA水平， 试剂盒购自东北制药集团沈阳第一制药厂， 严格按照说明书步骤进行操作。出生后1年抽取新生儿肘静脉血4 ml， -20℃条件下真空采血管保存， 待检。采用化学发光法测定血清HBsAg和HBeAg水平， 试剂盒购自博奥赛斯生物科技有限公司， 严格按照说明书步骤进行操作。

1. 8 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 试验完成情况 根据意向性治疗（intention-to-treat， ITT）分析原则， 拉米夫定组和替比夫定组均无一例剔除、脱落。因此， 60例均纳入全分析集（full analysis set， FAS）， 60例均纳入符合方案集（per protocol set， PPS）。

2. 2 两组孕妇基线期、临产前HBV-DNA水平比较 两组孕妇基线期、临产前HBV-DNA水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2. 3 两组新生儿出生后1年HsBAg阳性率和HBeAg阳性率比较 出生后1年， 两组新生儿HsBAg阳性率和HBeAg阳性率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3 讨论

拉米夫定与替比夫定均为核苷类药物， 拉米夫定在细胞内通过细胞激酶磷酸化途径转化为拉米夫定-5-三磷酸盐， 并以环腺苷磷酸形式与乙型肝炎病毒逆转录酶的天然底物——胸腺嘧啶-5-三磷酸盐竞争， 抑制逆转录酶的活性， 导致脱氧核糖核酸链合成终止， 起到抑制乙型肝炎病毒活动复制的作用[7， 8]。替比夫定与拉米夫定具有类似的药理作用， 替比夫定在细胞内通过细胞激酶磷酸化途径转化为替比夫定-5-三磷酸盐， 并以环腺苷磷酸形式嵌入到乙型肝炎病毒逆转录酶的天然底物——胸腺嘧啶-5-三磷酸盐， 抑制逆转录酶的活性， 导致脱氧核糖核酸链合成终止， 起到抑制乙型肝炎病毒活动复制的作用[9]。病毒学研究表明， 高病毒载量是乙型肝炎母婴阻断失败的主要危险因素， 降低母体病毒载量是阻断乙型肝炎病毒围生期传播的关键[10， 11]。由此可见， 拉米夫定与替比夫定均是通过核苷类似物的逆转录酶抑制作用减低乙型肝炎病毒活动复制， 降低母体病毒载量;在乙肝免疫球蛋白和重组乙型肝炎疫苗的基础上， 通过补充母体被动免疫的阻断措施， 起到进一步阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播和（或）产时传播的效果， 并增强保护性抗体。

综上所述， 拉米夫定与替比夫定均能有效阻断乙型肝炎病毒母婴传播， 拉米夫定与替比夫定阻断乙型肝炎病毒围生期传播的疗效相当。

参考文献

[1] 曹佳伟， 彭劼. 长期核苷类药物治疗慢性乙型肝炎停药研究新进展. 肝脏， 2016， 21（5）：410-413.

[2] 张磊， 桂希恩， 汪波， 等. 免疫阻断乙型肝炎病毒母婴传播多中心研究. 中国实用妇科与产科杂志， 2015， 31（1）：65-69.

[3] 尹雪如， 劉志华， 刘智泓， 等. 乙型肝炎病毒母婴零传播：理想与挑战. 中华肝脏病杂志， 2018， 26（4）：262-265.

[4] 沈美龙， 徐洪涛， 居红芳， 等. 替比夫定/拉米夫定序贯免疫球蛋白乙型肝炎母婴阻断. 世界华人消化杂志， 2016（23）：3517-3522.

[5] 纪元元. 拉米夫定或替比夫定联合乙型肝炎疫苗母婴阻断传播效果研究. 中国医师进修杂志， 2015， 38（1）：41-43.

[6] 王贵强， 王福生， 成军， 等. 《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）. 传染病信息， 2015， 28（6）：321-340.

[7] 孟玉丽， 张红旭， 黄俊红. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效分析. 中国实用医药， 2015， 10（20）：26-27.

[8] 钱福初， 秦基取， 李栋立， 等. 拉米夫定治疗后慢性乙肝患者HBV基因组RT区和S区变异分析. 病毒学报， 2015， 31（4）：433-439.

[9] 梁桂才， 叶新山. 新型左旋核苷类似物替比夫定（LdT）治疗乙肝相关性疾病临床进展. 中国煤炭工业医学杂志， 2016， 19（2）：336-339.

[10] 梁馨元， 肖小敏. 产前抗病毒治疗对于阻断乙肝病毒母婴垂直传播作用的Meta分析. 现代妇产科进展， 2016， 25（12）：911-915.

[11] Deng YB， Qin HJ， Luo YH， et al. Blocking the expression of the hepatitis B virus S gene in hepatocellular carcinoma cell lines with an anti-gene locked nucleic acid in vitro. Genetics & Molecular Research Gmr， 2015， 14（2）：5445.

[收稿日期：2019-10-17]