CHOP调控内质网应激介导细胞凋亡的机制

C/EBP同源蛋白CHOP是一种29K的细胞蛋白，主要参与调控细胞增殖、分化以及能量代谢等。CHOP作为转录因子在内质网应激(ER Stress,ERS)介导的细胞凋亡中起重要作用。ERS通常是指ER中错误折叠或未折叠蛋白质增加引起的应激反应。发生ERS时，细胞会通过未折叠蛋白反应(UPR)维持细胞内稳态。长期或过度的应激会导致ER功能障碍和凋亡发生。ER通过3个主要途径诱导细胞凋亡，包括IRE1/ASK1/JNK途径、Caspase-12激酶途径和CHOP途径。其中CHOP途径在病原微生物感染、神经系统疾病和肿瘤性疾病引起的细胞凋亡中起重要作用。

细胞凋亡是一个由基因控制的程序性细胞死亡过程，主要分为线粒体途径、死亡受体途径和ERS诱导的凋亡途径。CHOP在ERS诱导的细胞凋亡中起重要作用。在病理状态或微生物感染时CHOP表达快速上升，细胞凋亡被激活，该过程主要受蛋白激酶RNA样内质网激酶(PERK)、激活转录因子6(ATF6)和肌醇需要蛋白1(IRE1)ER内膜3个感受器调控。PERK是一种抑制蛋白翻译、调节氧化应激以及参与不饱和聚酯反应的重要传感器。内质网中的未折叠蛋白刺激PERK自磷酸化和寡聚化，并能磷酸化真核翻译起始因子2α(eIF2α)促进ATF4的转录，激活PERK/ATF4/CHOP信号通路，诱导细胞凋亡。ATF6在ERS时被剪切和激活，随后以同源或异源二聚体形式入核，与ATF/cAMP以及ER反应元件相互作用，并与UPR基因(如 CHOP、GRP78、XBP1)启动子结合而启动转录，通过靶基因增强ER的蛋白折叠能力。IRE1含有蛋白激酶和RNA酶活性。未折叠蛋白刺激IRE1-α自磷酸化和寡聚化而激活RNA酶活性，降解抑制mRNA表达的microRNA；同时活化XBP-1蛋白，参与调节CHOP等基因的表达。IRE1α可刺激凋亡信号激酶-1(ASK1)的激活，进而激活JNK和p38有丝分裂原激活蛋白激酶(p38-MAPK)引起凋亡。CHOP的下游调控途径包括：1)线粒体依赖途径。多种上游促凋亡信号作用于线粒体膜，使其形成蛋白质通道促成促凋亡活性物质(如细胞色素C、Smac等)被释放到细胞质中，激活下游Caspase-9引发细胞凋亡。2)CHOP通过死亡配体(Fas，TNF-α和Trail)招募外源性凋亡受体，激活细胞质Caspase-8以及下游Caspase-3，诱导细胞凋亡。3)CHOP增加ERO1-α(ER还原酶)基因表达，催化蛋白质二硫化物异构酶氧化并产生H2O2，引起ROS的产生以及凋亡和炎症反应发生。此外，CHOP与氨基酸饥饿、ER应激和微生物感染引起的自噬也有关。在氨基酸饥饿和ER应激时，CHOP能在初期上调自噬相关基因表达以缓解氨基酸代谢应激，而在后期则抑制自噬并逐渐启动凋亡。此外，CHOP还通过下调P53-P21或细胞周期素Cyclin D使细胞周期停滞，引起凋亡发生。

多种微生物通过调节CHOP表达使感染宿主细胞发生凋亡。例如传染性支气管炎病毒感染激活UPR 的 IRE1α-XBP1以及 PERK/PKR-eIF2-α-ATF4途径诱导细胞凋亡，进而有利于病毒复制。在结核分枝杆菌感染过程中，CHOP过度表达促进细胞凋亡，有利于抗感染。微生物感染引起的ERS和凋亡在细胞抗感染调节中起着关键作用。CHOP是ERS诱导细胞凋亡的重要分子，然而其诱导的细胞凋亡是否有利于病原微生物感染，或触发更强烈免疫反应的机制尚不清楚。因此，深入研究病原微生物利用CHOP诱导细胞凋亡的功能将有助于阐明微生物的胞内感染机制。

近期发表于《Frontiers in Immunology》的综述，首次对CHOP调控内质网应激介导细胞凋亡的机制进行了阐述，通讯作者为中国农业科学院上海兽医研究所于圣青研究员。

评述论文来源：Hu Hai,Tian ming-xing,Ding Chan,et al.The C/EBP homologous protein(CHOP)transcription factor functions in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis and microbial infection.Frontiers in Immunology,2019,9:3083.DOI:10.3389/fimmu.2018.03083.