泛耐药鲍曼不动杆菌呼吸道定植如何管理？

祝司霞，庞载元

2010年中国CHINET细菌耐药性监测表明，鲍曼不动杆菌已经成为重症监护病房分离最多的G-菌［1］，在临床标本检出的G-菌中，鲍曼不动杆菌占前三位或前四位［2-3］，血流感染发生率排到了前四位［4-5］。而在鲍曼不动杆菌感染如此严峻的形势下，随着广谱抗菌药的大量使用，近年来出现了多重耐药甚至泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB），泛耐药会明显提高临床治疗的危险性，一旦发生血流感染病死率极高［6］。薛菊兰等［7］在XDRAB的调查中显示，XDRAB已经是呼吸道感染的主要耐药菌株，而且由于医疗机构基础硬件设施不足、就医患者数量巨大、医院对感染有效防控手段的缺失，使耐药菌在医疗机构就诊的患者间广泛传播。因此对呼吸道XDRAB定植与感染的预防与治疗尤为重要。

1 鲍曼不动杆菌的耐药形势

鲍曼不动杆菌耐药在我国已近乎成了灾难性的问题，自2004年以来我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率突然升高，从原来不到10%升高到近50%［8］，并一直居高不下。近年来大型综合医院医院内获得性肺炎（HAP）的首要致病菌——鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率高达80%左右［9］，更有甚者，出现了XDRAB。XDRAB是指对临床常用的5类抗生素耐药而仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株［10］。鲍曼不动杆菌一旦出现泛耐药，则意味着目前可以选用的药物局限在多黏菌素、替加环素等少数药物。而多黏菌素类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，且多黏菌素存在明显的异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物［11］。替加环素对耐亚胺培南鲍曼不动杆菌虽有较好的抗菌活性［12］，但血药浓度、脑脊液浓度低且价格过于昂贵，常需与其他抗菌药物联合应用［13］。

有学者用亚剂量头孢他啶体外诱导20株铜绿假单胞菌敏感株产生耐药，共诱导25代（25 d）后，所有菌株对头孢菌素类耐药，部分菌株对碳青霉烯类耐药，但对无诱导剂影响的氨基糖苷类及喹诺酮类不耐药［14］。说明耐药菌株的产生不是短时间内形成的，其是长时间应用低于正常杀菌剂量的抗菌药诱导产生的。

本文价值：

鲍曼不动杆菌是呼吸道感染的主要耐药菌株之一，鲍曼不动杆菌的高感染率与其在呼吸道定植存在明显相关性，定植菌可能是感染的重要来源和高危因素，而泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）一旦感染将面临几乎无药可治的局面。但目前医院对XDRAB呼吸道定植管理松懈，且相关文章也鲜见报道。本文首次分析XDRAB呼吸道定植的危害、加强管理的必要性，并提出管理措施，以引起科研人员和临床医生对XDRAB呼吸道定植的重视，为相关感染性疾病的预防和治疗提供新思路。

2 XDRAB呼吸道定植及其危害

细菌经常从不同环境落到人体，可在体内一定部位定居、生长繁殖，这种现象通常称为“细菌定植”。呼吸道和大气相通，上呼吸道经常有不同的细菌定植。虽然细菌定植不是感染，但定植菌可能是感染的重要来源和高危因素，当宿主免疫力下降、发生菌群失调时，定植菌就有可能引起感染。宋娟等［15］报道，鲍曼不动杆菌定植与感染存在明显相关性，其定植患者该菌的感染率第1周为43.9%，第2周为84.3%，第4周以后为100.0%，并指出定植患者感染率随住院时间延长而增加。临床调查资料显示，鲍曼不动杆菌主要分布于呼吸道中［4-6］，经常在重症医学科、神经科、呼吸科造成重症患者发生肺部感染甚至血流感染等。尤其在呼吸重症监护病房（RICU），由于RICU患者的病情重、免疫功能低下，且有创操作较多、机械通气率较高，因此易引起多重耐药细菌所致呼吸道感染，其中HAP与呼吸机相关肺炎（VAP）尤为多见［16］。

鲍曼不动杆菌在呼吸道定植与其易形成细菌生物膜等因素有关，鲍曼不动杆菌在体外培养后12 h就可以形成生物膜，48 h左右形成成熟生物膜［17］。耐药菌株一旦形成生物膜，其黏附能力明显增强，可牢固定植于人体呼吸道等器官，也可定植于医院的各种导管中，即使进行全面消毒也不能将其完全消除，从而长期存在于院内环境。同时生物膜中的鲍曼不动杆菌对抗生素及机体免疫力的抵抗能力极强，易导致反复迁延性感染，最终对大部分抗菌药物形成耐药，易导致感染暴发［18］。

3 XDRAB呼吸道定植管理中存在的问题

XDRAB的大量检出和引起难以控制的感染问题，主要与其呼吸道定植管理松懈有关，由于其毒力低且常为呼吸道定植菌，其监测和控制管理大多松懈。

目前对XDRAB呼吸道定植的监测管理存在以下问题：一方面是对该菌定植导致的风险认识不足。部分医护人员的防控意识淡薄，不能正确认识该菌的易感染因素及传播途径，重视程度不够，当收治高危患者时没有采取必要的隔离和标识，易造成该菌的传播，形成交叉感染。另一方面是对该菌呼吸道定植监测不力。目前我国对耐药菌的监测是以被动监测为主，全国细菌耐药监测网技术方案（2016版）中要求注意收集感染病原菌，尽量排除污染菌与定植菌［19］。但我国呼吸道标本培养目前仍以留痰为主，由于标本大多为患者自己留取，不合格率较高，由于标本不合格，定植细菌的判断、分离鉴定和药敏就没做到位，很容易造成呼吸道定植XDRAB的漏检，漏检必然造成管理缺失。由于管理松懈极易造成携带有耐药菌株的痰和排泄物对环境和周围物品的污染，进而造成耐药菌株的扩散，形成恶性循环。

4 加强XDRAB呼吸道定植管理

讨论XDRAB呼吸道定植管理首先必须认识呼吸道定植清除的必要性，同时还要弄清楚几个问题：哪些患者需要定植清除管理？怎么管理？哪些患者可以不做定植清除？不做定植清除又将如何加强管理？

4.1 认识XDRAB呼吸道定植管理的必要性 临床上曾一度认为鲍曼不动杆菌为条件致病菌，毒力与致病力不强，以定植为主，甚至有个别学者主张：“分离到不动杆菌就不要动了”，认为并不需要治疗［20］。

笔者认为，细菌处于定植阶段虽然不会造成明显的感染，但一旦机体免疫屏障出现缺陷细菌就会由定植转变成感染。如当气道因为其他感染（如病毒）等出现损伤时，在此定植的细菌就有可能乘虚而入，造成感染；又如气道痰液引流不畅会造成局部细菌的密度升高，增加感染和向外界播散的风险。虽然定植菌不是感染菌，但会因抗生素的筛选而导致更为耐药的定植菌占主导，一旦感染就会造成治疗上的困难，定植患者可通过高频接触周围环境而污染临近诊疗区域，继而成为医院感染或暴发的初始“储菌库”。

近年来，由鲍曼不动杆菌所致的重症肺炎、败血症，甚至脑膜炎越来越常见，在细菌所致菌血症中鲍曼不动杆菌已排前5位［4-5，9］。微生物流行病学调查结果表明，虽然不动杆菌广泛流行，但耐药菌株的克隆数却很有限［21］，说明人际间传播是引起流行的最重要因素。

XDRAB在医院的大量检出（尤其是在重症医学科短期内的频繁检出），也不是仅用耐药率高就能解释的问题。在耐药菌已广泛传播的情况下，简单限制抗生素使用，也未必能够真正有效地控制细菌的耐药性和耐药细菌的传播［22］。

面对当前严峻的形势，是时候讨论XDRAB呼吸道定植清除的必要性了。如果不清除定植菌，就会增加定植菌造成感染后的管理成本，超出现有的管理能力（包括医院的人力、物力、财力等因素），必然造成管理松懈而导致该菌的扩散，引起严重的交叉感染问题；但如果全面清除，又会造成很多患者呼吸道菌群失调，也有清除过度的嫌疑。

4.2 哪些患者需要XDRAB定植清除 笔者认为，扩散风险和感染风险高的患者应该行XDRAB呼吸道定植清除［23］，应该包括以下6类患者：需要行人工气道机械通气的患者；需要安置插管或行侵袭性操作的患者（如安放导尿管、中心静脉导管、经鼻胃管及需要行手术的患者）；长期收治在重症监护病房（ICU）的患者；长期接受广谱抗菌药物治疗或抗菌药物治疗效果不佳的患者；以住院时间长的老年患者为主的易感人群；创口愈合困难的患者。

4.3 怎样进行XDRAB定植清除管理

4.3.1 加强呼吸道定植XDRAB监测 首先对以上6类患者加强耐药菌监测的力度，耐药监测分主动监测和被动监测，被动监测是目前耐药菌监测的主要方式，监测方法多为从定点医院收集菌株分布、耐药率等信息资料或收集菌株集中鉴定和进行药敏试验，再统计分析形成数据发布，因此可以获得已经发现耐药现象细菌的流行趋势，但一般为回顾性分析，耐药菌监测有滞后期。建议在被动监测期间，可就不同时间或不同区域结果进行比较，如发现耐药的异常情况，就应由感染科定期或不定期针对被动监测发现的情况做一些主动监测和深入研究，在被动监测和主动监测之间建立桥梁。监测的方法可以采用显色培养多重耐药鲍曼不动杆菌快速筛查的方法［24］降低成本进行快速筛查，查到阳性后再进行确认。

而且目前耐药菌监测管理要求只对合格标本进行检测，如果痰标本不合格会造成漏检，即使是合格痰标本如果G-菌量少也会漏检。针对此种情况首先应该加强对临床采集标本规范的管理，对于以上6类患者，要求积极规范采样送检，即使标本不合格、菌量少，对于XDRAB的监测也不能漏检。

4.3.2 药物清除呼吸道定植XDRAB 对于XDRAB，阿米卡星为极少的敏感药物之一，由于其毒性及药物在肺内浓度较低，全身静脉给药对于多重耐药的VAP治疗效果不佳，而雾化吸入更具吸引力，不少学者通过雾化吸入阿米卡星治疗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌VAP收到良好效果［25-27］，如朱军东等［28］采用在全身抗感染治疗的基础上，雾化吸入阿米卡星治疗鲍曼不动杆菌VAP，结果显示临床治愈率高达73.5%，支气管肺泡灌洗液培养转阴率高达82.4%，显著高于对照组（47.1%、55.9%）。可以采用阿米卡星雾化清除呼吸道XDRAB定植。阿米卡星对XDRAB有一定的敏感度，成本低，呼吸道雾化局部浓度高。

还可选多黏菌素或替加环素进行雾化治疗［29-30］。有文献报道中药单体注射制剂棓丙酯［31］、五味子［32］、中药双黄连粉针剂［33］等对耐药鲍曼不动杆菌有不同程度的体外活性，可以尝试作为雾化清除定植的药物选择。有学者应用醋酸氯己定（醋酸洗必泰）以0.02%水溶液（1∶5 000）漱口，结果显示可以显著减少呼吸危重症患者呼吸道耐药菌定植［31］，故可以尝试在行雾化治疗之前先用醋酸洗必泰漱口。

4.4 哪些患者可以不用XDRAB定植清除 扩散风险和感染风险较小的患者；或者以上6类患者中因为手术等原因来不及清除定植的患者，或者因为气道已经切开正在施行抢救治疗的患者可以不用清除定植。

4.5 不做定植清除又将如何加强XDRAB定植管理

4.5.1 加强医护人员手和手机卫生管理 部分医护人员在为多重耐药菌感染或定植患者实施诊疗护理后未进行手卫生，使得医护人员的手成为多重耐药菌传播的重要媒介，故应加强手卫生知识的学习，改善手卫生设施。

值得注意的是，目前在医疗领域手机使用的频率越来越高，如挂号、就诊、报告反馈或是疾病的管理、监测和控制等经常用到手机，医务人员由于工作和个人生活需要，在医院内使用触屏手机在所难免。有报道，医务人员手机表面的细菌污染率为40%～100%［34］，检出的细菌种类较多，其中包括鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌等院内感染常见细菌。手机表面存在的潜在致病菌有可能污染医务人员已经消毒后的手，在诊疗中导致院内感染的发生，但目前只有少部分医务人员对手机进行了消毒。使用手消毒液或75%酒精定期擦拭手机表面可以有效清除手机上的细菌。因此，医务人员除了注意手卫生外还应该提高手机引发感染的防控意识，重视对手机的消毒。

4.5.2 各部门人员配合做好XDRAB的精准化管理各部门及医务人员应各司其职通过信息化干预手段共同做好XDRAB管理，如医院检验科信息系统（LIS）提示XDRAB信息，临床医师看到相关提示后，必须开接触隔离医嘱，护士执行医嘱，贴隔离标识（包括病例牌及更换蓝色隔离床头卡），清洁工看到蓝色隔离床头卡后，放置黄色医疗废物袋，配置500～1 000 mg/L含氯消毒剂，对床单元进行至少2次/d的清洁消毒等。会诊医师看到隔离床头卡后便知晓患者为隔离患者，需要严格执行手卫生等隔离防控措施，如放置快速手消毒剂等［35］。患者到功能辅助科室检查时必须在申请单上备注XDRAB情况，功能辅助科室严格执行接触隔离预防控制措施。在现代化信息系统的帮助下，各部门协同配合，按流程办事，能避免环节疏漏，尽可能实现精准化管理，提高医疗质量，避免感染的扩散。

综上所述，定植状态是发生感染的前驱阶段，必须给予高度重视。鲍曼不动杆菌的呼吸系统定植与肺部慢性疾病的发生、发展及急性加重密切相关，因此，要意识到高危患者呼吸道XDRAB定植的风险和危害，发现XDRAB呼吸道定植要区别对待，主动防控可以扭转被动局面。