婴儿型糖原贮积症Ⅱ型酶替代治疗三例并文献复习

徐玲玲，巴宏军，李素萍，梁玉坚，黄雪琼，张丽丹，裴瑜馨，黄慧敏，张成，唐雯*

糖原贮积症Ⅱ型（GSD Ⅱ）也称Pompe病，发病率约为1∶40 000［1］，是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积症。由于溶酶体内酸性α-葡糖苷酶（GAA）缺乏导致糖原在骨骼肌、心肌和平滑肌等组织细胞内聚积，引起进行性组织构架混乱、肌肉萎缩、功能缺失。根据发病年龄，GSD Ⅱ可分为婴儿型和晚发型；婴儿型又可分为经典及非经典两类。经典类婴儿型GSD Ⅱ进展快，病情最为严重［2］，绝大多数患儿约4个月大时表现出肥厚性心肌病、心脏肥大、四肢近端肌肉无力、躯干部肌肉无力致呼吸衰竭，巨舌、肝肿大及肌张力低下所致运动发育迟缓，喂养困难，未及时治疗者多在1岁内死亡［3］。非经典类婴儿型GSD Ⅱ进展相对缓慢。确诊GSD Ⅱ的条件是具备典型的临床表现同时外周血或肌肉组织活检发现GAA活性降低［3］。2006年美国食品药品管理局（FDA）批准重组酶替代治疗GSD Ⅱ后，重组人类GAA替代治疗成为该病主要的治疗方法，治疗越早，疗效越显著［4］。本研究旨在总结婴儿型GSD Ⅱ使用重组人类GAA替代治疗的效果，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年3月—2017年12月在中山大学附属第一医院住院确诊的婴儿型GSD Ⅱ患儿3例，均有心肌肥厚和或肌无力表现，外周血GAA活性低于参考范围。

1.2 方法 回顾性收集患者的一般情况、临床表现、实验室检查及诊疗情况等。

患儿1，男，5月龄起发现心室肥厚，12月龄起出现行走无力，反复肺炎，于2016年3月（34月龄）由外院行移动式呼吸机转运入儿科重症监护病房（PICU），开始重组GAA替代治疗时需要有创机械通气，心脏彩超示室间隔厚度12 mm，左心室后壁厚度7.5 mm，呈肥厚性心肌病改变（见图1），肝脏彩超示脂肪肝（见图2），肌肉组织活检示肌纤维大部分呈空泡样变，可见糖原贮积改变（见图3）。

患儿2，男，1月龄起发现心室肥厚，后因肺炎于2016年4月（3月龄）入PICU，入院后第3天出现呼吸衰竭予有创机械通气治疗。患儿生长发育落后，10个月会坐，22个月大时可扶站。

患儿3，男，4月龄时因反应差行心脏彩超发现肥厚性心肌病，5月龄时合并肺炎、呼吸衰竭于2017年1月入PICU。入院后立即予有创机械通气治疗。

本文创新点：

糖原贮积症Ⅱ型为罕见疾病，婴儿型病死率高，重组人类α葡糖苷酶是唯一治疗糖原贮积症Ⅱ型的特效药，目前国内应用的病例极少，国内对重组人类α葡糖苷酶治疗婴儿型糖原贮积症Ⅱ型的报道极少，本文旨在提高临床医生对此疾病的认识不足，了解酶替代治疗的疗效对疾病的益处。希望本文的报道能够引起临床医生对本病的了解，更好地开展临床工作。

本文不足：

由于该病罕见，重组人α葡糖苷酶治疗费用昂贵，因此纳入的病例数少，疗程短，不足以观察重组人α葡糖苷酶的长期疗效。且2例放弃治疗，影响临床疗效的观察。

3例患儿均足月顺产，出生时均无窒息抢救史，均有运动发育迟缓及营养不良，父母均非近亲婚配，母孕期体健，家族中均无类似疾病史。征得家属同意，详细告知患儿家属风险及获益后，签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会同意。

1.3 治疗及观察指标 确诊后1～2个月行重组人类GAA替代治疗，患儿1～3分别使用了5、34、4剂。重组人类GAA（Myozyme，生产厂家：赛诺菲健赞公司，批号c6438102）20 mg/kg，1次/2周，配药过程中避免形成泡沫，无菌操作，静脉滴注前备好急救措施，首次治疗常规予地塞米松预防过敏反应，药物配制和静脉滴注全过程避光，单独的静脉通道给药，1 mg·kg-1·h-1静脉滴注 30 min，而后 3 mg·kg-1·h-1静脉滴注30 min，再予5 mg·kg-1·h-1静脉滴注30 min，最后予7 mg·kg-1·h-1静脉滴注至结束，3.5～4.0 h内滴注完毕。静脉滴注72 h内严密监测有无不良反应：皮疹、血压下降、腹痛和腹泻等过敏反应，免疫介导的反应、心悸、胸闷和呼吸困难等急性心肺功能衰竭、静脉滴注反应等。观测患儿生命体征、呼吸情况、肌力、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、胸部X线检查情况，并动态分析，共随访4～17个月。仅患儿1治疗前行肌肉组织活检。

2 结果

3例患儿开始治疗时症状均以四肢肌无力并呼吸困难为主要表现，1例成功撤离呼吸机，2例放弃治疗后死亡。患儿1超声示心室肥厚及脂肪肝，肌肉活检见糖原空泡（见表1）。3例患儿经重组人类GAA替代治疗（4～34剂量），3例肌力均明显好转，ALT下降2例，升高1例；AST下降2例，升高1例；LDH下降1例，升高2例；CK下降2例，升高1例（见表2）；3例患儿治疗前胸部X线检查示心影大（见图4）；治疗后患儿1、2胸部X线检查示心影缩小，患儿3胸部X线检查示心影变化不明显（见图5）。治疗后心脏彩超示室间隔厚度下降3例；左心室射血分数提升3例（见表3）。

表1 3例患儿临床特征及治疗情况Table 1 Clinical features and ERT of 3 children with GSD Ⅱ

图1 患儿1心脏彩超Figure 1 Children 1 Cardiac Color Doppler Ultrasound

图2 患儿1肝脏彩超Figure 2 Color Doppler Ultrasound of liver in child 1

图3 患儿1肌肉组织活检（PAS，×50）Figure 3 Muscle biopsy in patient 1

3 讨论

文献检索：以“glycogen storage disease type Ⅱ或 Pompe或糖原贮积症Ⅱ”和“infantile-onset或early-onset 或早发型或婴儿型”和“Enzyme replacement therapy或酶替代”为关键词，检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、PubMed数据库2009—2019年1月收录的论文，排除研究分析、重复报道及部分信息不全的文献。

文献检索结果：在上述数据库中检索到中文文献5篇，英文文献94篇，阅读标题及摘要筛选出中文文献0篇，英文文献24篇。年均发表2、3篇文献，其中个案报道居多，多为回顾性研究。根据以上文献报道，结合本研究结果总结本病的临床表现、治疗结果分析，讨论如下。

婴儿型GSDⅡ由于GAA缺乏导致糖原累及心脏，导致左心室后壁及室间隔肥厚、左心室流出道梗阻，从而降低左心室收缩功能，这种肥厚性心肌病最终影响心脏收缩、舒张功能，并很快进展为心力衰竭，常合并呼吸衰竭。婴儿型GSDⅡ的典型表现为早期出现心脏肥大［2］，一般患儿5个月大时因肺炎或喂养困难等行心脏彩超发现左心室射血分数低于40%［5］。经典类婴儿型GSDⅡ心电图显示PR间期缩短，心室电压和复极化异常明显，临床表现为心律失常，包括室上性心动过速及室性心动过速［6-7］。

图4 3例患儿治疗前胸部X线检查Figure 4 Chest X-ray examination before treatment in 3 children

注：A为患儿1，B为患儿2，C为患儿3

表2 3例患儿治疗后肌力及血生化指标变化Table 2 Changes of muscle strength and blood biochemical parameters in three cases with infantile glycogen storage disease typeⅡ after ERT

表3 3例患儿治疗后心脏结构及功能的改变Table 3 Cardiac structure and function changes of 3 children with infantile-onset GSD Ⅱ after ERT

婴儿型GSDⅡ可分为经典类和非经典类。经典类婴儿型GSDⅡ得不到及时治疗者多在1岁内死亡，非经典类进展相对缓慢［2］。一项对168例经典类婴儿型GSDⅡ的回顾性研究显示，症状发作的中位年龄是2个月，第1次行呼吸机支持的中位年龄是5.9个月、死亡的中位年龄为8.7个月，12、18个月的生存率分别为25.7%和12.3%［8］。本研究3例患儿发病年龄均在6个月以内，患儿2、3分别在3个月、5个月时需要行第1次呼吸机支持治疗，病情进展快，为经典类婴儿型GSDⅡ；仅患儿1在34月龄时才需要呼吸机支持治疗，对患儿2、3来说，进展相对缓慢，为非经典类婴儿型GSDⅡ。

重组人类GAA替代治疗是GSDⅡ的主要治疗方法。国外使用重组人类GAA替代治疗研究颇多，因GSDⅡ的酶替代制剂重组人类GAA国内上市较晚，国内相关研究较少见。婴儿型GSDⅡ使用重组人类GAA替代治疗治疗效果显著，可显著延长患儿生存期、改善心脏功能、运动功能及呼吸肌功能［9］。

一项开放性试验对18例婴儿型GSDⅡ使用重组人类GAA替代治疗52周的疗效进行观察，发现所有患儿幸存至1岁以上，16例患儿幸存下来纳入3年的延续研究，89%患儿幸存到2岁以上，39%患儿达到36个月龄［10］。未予重组人类GAA替代治疗的患儿18个月的存活率只有12.3%，其中未行呼吸机支持治疗的幸存者仅占6.7%［11］。说明重组人类GAA替代治疗越早，患儿存活率越高。本研究中3例婴儿型GSDⅡ患儿重组人类GAA替代治疗后，患儿2存活至今，34个月大，运动发育较同龄儿童稍落后，余2例因社会及经济因素未能继续治疗，最终死亡。

心脏肌肉对重组人类GAA替代治疗的反应良好，特别是无症状的患者。一项回顾性研究显示11例长期幸存的婴儿型GSDⅡ（5.4～12.0岁）开始接受≤6个月的重组人类GAA替代治疗后，所有患儿心脏指标及其运动能力得到改善［6］。CHEN等［12］研究发现婴儿型GSDⅡ患儿经重组人类GAA替代治疗2个月后，左心室肥大可显著复原，但患儿5个月大时才开始重组人类GAA替代治疗，左心室肥大的情况改善不明显，只是表现为左心室质量指数提升；重组人类GAA替代治疗前2个月左心室射血分数会出现短暂下降，经过6个月治疗后恢复到基线水平［13］。CHEN等［12］研究还发现经过重组人类GAA替代治疗后婴儿型GSDⅡ患儿心电图示短PR间期及高QRS电压也会得到改善；其中4例婴儿型GSDⅡ合并左心室流出道梗阻需要β-受体阻滞剂治疗的患儿，经过重组人类GAA替代治疗1个月后梗阻解除［13］。综上所述婴儿型GSDⅡ重组人类GAA替代治疗越早对心脏肥厚的改善程度越明显。本研究也证实了这一点，患儿1重组人类GAA替代治疗较晚，超过1岁，重组人类GAA替代治疗后胸部X线检查示心影有轻微的减轻；然而患儿2早在3个月大时就开始重组人类GAA替代治疗，治疗1年后发现心影明显缩小，且心脏彩超也显示心脏肥厚的程度明显减轻，提示重组人类GAA替代治疗可以逆转心脏肥厚。重组人类GAA替代治疗后尽管心脏肥厚的情况有所改善，但长期治疗可能会增加心脏传导异常和心律失常的风险［12］，因此需要长期监测患儿的心功能，防治心律失常。

婴儿型GSDⅡ因躯干肌肉及心肌受累，常在出现心力衰竭的同时因呼吸肌无力而出现呼吸衰竭，需要行呼吸机支持治疗。早期重组人类GAA替代治疗有利于早期撤离呼吸机。CHAKRAPANI等［14］对20例婴儿型GSDⅡ患儿行重组人类GAA替代治疗结果发现，7例死亡，13例存活；根据是否需要行＞2周机械通气治疗分组：12例短期呼吸机治疗组，7例最终撤离呼吸机，5例死亡；8例＞2周呼吸机治疗组，6例仍需要长期呼吸机治疗（3例24 h有创呼吸机治疗；2例夜间有创呼吸机治疗，1例无创双相正压通气辅助通气治疗），2例死亡。本研究婴儿型患儿1、2重组人类GAA替代治疗近3个月后四肢肌力明显改善，患儿1呼吸机参数逐步下调可尝试改为无创呼吸机辅助通气，因家长放弃治疗后死亡；患儿2首次予呼吸机支持，经重组人类GAA替代治疗5个月后成功撤离呼吸机。本研究婴儿型GSDⅡ均为需要机械通气治疗撤机困难的患儿，为相对严重的病例，患儿2重组人类GAA替代治疗后成功撤离呼吸机，较国外婴儿型＞2周呼吸机治疗组仍不能撤机的效果好；本研究患儿2重组人类GAA替代治疗后2次成功撤离呼吸机与加强翻身拍背吸痰、积极控制感染、加强营养密切相关。本研究所有患儿经重组人类GAA替代治疗后四肢肌力也得到很好地改善。

重组人类GAA替代治疗的GAA属于异体蛋白，治疗过程中会出现静脉滴注不良反应，如皮疹、红斑、心动过速等，但发生率不高，多为个别案例［15］。CHO等［16］对韩国7例婴儿型GSDⅡ中4例患儿进行重组人类GAA替代治疗2年的观察研究发现，使用过程无静脉滴注不良反应。DEROMA等［17］报道了8例GSDⅡ患儿行重组人类GAA静脉滴注过程中1例第2剂出现皮疹。本研究3例患者重组人类GAA替代治疗过程均无静脉滴注不良反应。

综上所述，临床上对婴儿期心脏肥大原因未明的患儿需高度警惕婴儿型GSDⅡ［18］。本研究证实重组人类GAA替代治疗能显著改善患儿心脏功能，甚至逆转心肌肥厚，增加四肢肌肉力量，改善呼吸功能，未见明显的静脉滴注不良反应，提高了患者生存质量，给GSDⅡ患儿带来了福音。但目前对婴儿型GSDⅡ重组人类GAA替代治疗的观察还十分局限，需继续监测患儿长期使用酶替代治疗的情况。