大黄-桃仁药对及其类方现代药学研究和临床应用

乐音子 曾莉 颜帅，

(1苏州市中医医院，江苏 苏州 215009；2南京中医药大学)

大黄-桃仁是著名的活血药对，经常同时出现在外科活血化瘀方中，始于张仲景《伤寒论》的抵挡汤、抵当丸与桃核承气汤，还常见于《金匮要略》中的鳖甲煎丸、大黄庶虫丸、大黄牡丹汤、下热血汤，二药配伍，刚柔相济，药少力专，专入血分，共奏破血积、下瘀血之功，常用于治疗瘀热互结的各种病证〔1〕。现代研究表明大黄中主要含有蒽醌类、酚类、鞣质类、氨基酸、多糖类等多种成分，其中蒽醌和鞣质类成分的生物活性显著〔2，3〕。基于大黄-桃仁药对在外科临床的广泛应用，本文从药理学角度对近年来该药对及其复方制剂的临床应用进行系统归纳整理，以扩大大黄-桃仁药对在外科临床的适用范围，同时奠定该药对治疗外科临床急腹症的理论研究基础。

1 大黄-桃仁配伍后的有效成分

大黄-桃仁药对配伍使用历史悠久，二者功效随其配伍比例不同而有所差异，颜永刚等〔4〕研究大黄-桃仁药对不同配比对大黄中10 种成分〔大黄酚-1-O-葡萄糖苷、大黄素-8-O-葡萄糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸、(+)-儿茶素和番泻苷B〕提取量的影响，与大黄对照组(大黄-桃仁1∶0)比较，大黄-桃仁药对不同配比的(5∶1、5∶2、3∶2)样品中随着桃仁比例的升高，大黄中10 种成分提取量逐渐减低；而在大黄-桃仁配伍比例为1∶1时，样品中大黄的〔大黄酚-1-O-葡萄糖苷、大黄素-8-O-葡萄糖苷、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、没食子酸、(+)-儿茶素和番泻苷B〕提取量达到最低值；进而改变大黄-桃仁配比分别为(2∶3、2∶5、1∶5)时，大黄中的没食子酸、(+)-儿茶素、大黄酚的提取含量显著升高，整体变化呈“U”型趋势。研究认为上述大黄有效成分的变化可能与桃仁含量增加改变溶剂系统的酸碱度或极性环境，其具体作用机制还需更深层次的研究去佐证。

2 大黄-桃仁配伍药对的研究进展

2.1抗炎、改善微循环 脓毒症是创伤、烧伤、休克、感染等临床危重患者的严重并发症之一，也是诱发休克、多器官功能障碍综合征的重要原因〔5〕。随着对其发病机制深入认识，凝血系统作为脓毒症的发生关键角色被世界范围内专家学者所认同〔6〕。依据脓毒症的临床表现(寒战、高热、凝血和神志异常)，中医学认为脓毒症应归属到“外感热病”、“伤寒”、“温病”范畴〔7〕，内毒素是引起伤寒、温病的致病因子。历代医案中常用大黄与桃仁配伍，如张仲景《伤寒论》中的桃核承气汤等；如刘彦琴〔8〕利用桃仁-大黄活血化瘀之功效，以桃仁承气汤为主方防治内毒素引起的大鼠弥散性血管内凝血，发现加味桃核承气汤可能通过提高内毒素致大鼠血浆抗凝血酶及蛋白C活性，抑制核因子(NF)-κB活化，减少肿瘤坏死因子(TNF)-α分泌从而有效减轻内毒素引起的大鼠休克和急性肺损伤，为大黄-桃仁在临床应用提供可靠的理论依据。麦蓝尹等〔9〕观察大黄及其分别与枳实、黄连、牡丹、桃仁和甘遂配伍后对小鼠足肿胀的抗炎作用，研究结果表明大黄-桃仁药对配伍后显著降低致炎小鼠血清一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)含量，提高其超氧化物歧化酶(SOD)活性；然而与地塞米松组相比较，大黄-桃仁配伍后对小鼠足肿胀度抑制率在五组药对中最低，分析可能的原因与桃仁水提取物(桃仁多糖)抗炎药效成分含量低所致，上述研究表明中药进行配伍后其化学成分、物质基础及药效作用随之产生变化，具体机制仍需进一步研究。颜永刚等〔10〕观察桃仁-大黄药对脂多糖所致蓄血证大鼠模型，筛选大黄-桃仁药对的最佳配比大鼠的逐瘀泻热作用，研究结果表明大黄-桃仁(1∶1)显著降低平均体温、全血黏度和红细胞聚集指数及纤维蛋白原(FIB)含量，同时该课题组皮下注射肾上腺素加冰水浴法复制急性寒凝血瘀大鼠模型，大黄-桃仁药对(2∶3、1∶1、3∶2)均能改善大鼠的全血黏度、血沉、红细胞聚集指数、血浆凝血酶原时间、部分活化凝血活酶时间、凝血酶时间、血浆纤维蛋白酶含量等凝血相关指标，以1∶1改善较优，与上述研究类似，大黄-桃仁药对逐瘀-泻热的作用机制及其有效成分还需要研究。分析大黄-桃仁药对(1∶1)中的有效成分，发现三个鞣质〔没食子酸、(+)儿茶素、表儿茶素〕、五个游离蒽醌(芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素、大黄素甲醚)及共计8种成分以没食子酸成分较为明显。吴莹等〔11〕采用线栓阻断法复制右侧大脑中动脉缺血/再灌注损伤模型大鼠，实验研究表明没食子酸可缩小缺血再灌注损伤大鼠的脑梗死面积及含水量，增加尼氏小体数目，降低脑组织中MDA水平，上调SOD水平改善脑缺血再灌注损伤，其作用机制在于减轻脑组织尼氏小体损伤、抑制神经元细胞凋亡及减轻再灌注后脑组织中的氧化应激损伤。

2.2调节免疫、抗肿瘤 大黄泻热祛瘀；桃仁活血破血，逐瘀通络；二者相使为伍逐瘀通络、泻热破血功卓；陈艳君等〔12〕以大黄-桃仁药对为基础方观察大黄蛰虫丸联合宫颈癌术后同步化疗的近期临床疗效与安全性，比较用药后治疗效果、生存质量和免疫功能改善情况及不良反应；研究结果提示大黄蛰虫丸联合宫颈癌术后同步化疗有助于提高免疫球蛋白免疫球蛋白(Ig)M、IgG和T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，除此之外，明显降低T 淋巴细胞亚群CD8+水平，且毒副反应明显优于单纯化疗组，能够有效改善术后宫颈癌患者的生存质量。

2.3保肝抗纤维化 肝纤维化指肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或(和)功能异常的病理变化过程〔13〕，就其病因病机及发病过程，应隶属于中医“肝痹”范畴。刘旭东等〔14〕基于内毒素角度在肝纤维化发生发展过程中的作用，构建肝纤维化大鼠模型，予以大黄-虫胶囊(含大黄-桃仁药对)灌胃，结果发现大黄-虫胶囊可显著降低血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、转化生长因子(TGF)-β1和脂多糖(LPS)水平，首次从抑制内毒素血症角度进一步验证了大黄-虫胶囊保肝降酶、利胆退黄的抗纤维化的新的机制，为从内毒素角度研究大黄-虫胶囊抗纤维化机制奠定了基础。钟伟超等〔15〕复制酒精性纤维化损伤模型，用大黄-虫丸进行干预，结合肝组织病理学检查和肝功能指标，综合评价大黄-虫丸对肝纤维化的防治作用，研究表明大黄-虫丸可能通过调节白细胞介素(IL)-6、干扰素(IFN)-γ、TNF-α 和IL-10 等炎症因子的水平，抑制肝星状细胞的活化，减轻肝脏的损伤与凋亡改善肝脏的胶原沉淀从而促进肝纤维化恢复。除此之外，针对纤维化天津医科大学团队〔16〕构建2 型糖尿病大鼠模型，采用分子生物学技术探究不同时期抵挡汤(含大黄-桃仁药对)干预通过对 TGF-β / Smads 转导途径、CTGF和AngⅡ表达水平的改变情况从而影响血管纤维化的机制。

2.4抗术后粘连性肠梗阻(AIO) AIO是因多种因素(腹部手术、感染、异物)引起的肠管粘连导致肠腔内容物滞留肠管，临床常常表现为腹胀、腹痛、恶心、呕吐，肛门停止排气、排便等症状，是临床腹部外科常见的急腹症〔17〕。40%上的肠梗阻由于术后腹腔粘连引起，其中75%为粘连性小肠梗阻〔18〕。在美国每年执行超过 35万粘连松解手术操作，造成超过96万天的护理和23亿元医疗费用，影响患者的生活质量，给政府带来沉重的医疗负担〔19〕。传统观点认为反复发作的AIO多数需要通过手术解除梗阻，数百年对AIO防治有多种方法与策略，但即便是创伤小的腹腔镜手术亦难逃“手术-梗阻-再手术-再梗阻”的恶性循环〔20〕。上述直接明确AIO形成机制和防治策略的研究仍需现代专家学者积极探索。中医学认为粘连属于中医学“关格”、“肠结”等范畴，早在《医贯》已有相关论述：“关者下不得过也，格者上不得而入也。”目前中医学认为术后损伤肠络，渗液为痰，溢血为瘀，痰瘀内积，肠腑气血痞结，壅而为实，通降失和，痛、吐、胀、闭诸证丛生，日久结成有形之物而发病，其中气滞血瘀是AIO的病理基础〔21〕，治疗上以活血化瘀、通里攻下、攻补兼施为原则。吴峰等〔22〕临床观察发现口服大黄-桃仁类方(桃核承气汤)能明显缓解AIO 患者腹痛、腹胀症状，促进胃肠功能恢复，降低白细胞和C反应蛋白(CRP)、TNF-α 水平，加速病情恢复，降低中转手术概率。吕兵兵等〔23〕回顾分析970例粘连性肠梗阻病例均在常规治疗基础上，给予中药复方大承气汤(含大黄-桃仁药对)胃管注入，其中 618 例患者未行手术治疗治愈或好转，相关实验研究表明大承气汤降低不完全性肠梗阻大鼠模型血浆及小肠组织二胺氧化酶(DAO)、MDA和SOD浓度，减轻细菌移位和内毒素吸收，改善小肠黏膜屏障功能防治粘连性肠梗阻〔24，25〕。为预测和辨识大黄-桃仁主要活性成分群及治疗粘连性肠梗阻相关的潜在靶点，今后可采用网络药理学的方法分析、预测大黄-桃仁的功效物质和治疗AIO配伍机制。

3 结 语

大黄-桃仁作为临床常用的活血化瘀类中药药对，在临床不同配比前后的组分差异提示中药药对配伍后药理作用与中药剂量变化、各组分之间的物理化学反应息息相关。基于超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱(UPLC-TQ-MS/MS)对大黄-桃仁药对配伍后不同功效进行组分含量变化和药物代谢动力学实验研究，为后续研究大黄-桃仁协同用药的合理性的深入提供科学依据和标准，对明确其物质基础为其临床有效复方的二次开发和应用提供了理论支撑，并有利于扩大其临床应用范围。