排泄性尿路超声造影在儿童膀胱输尿管反流诊断中的研究进展

郑伟坤，陈晓康*

(1.厦门市儿童医院超声医学科，福建 厦门 361000；2.厦门市新生儿疾病重点实验室，福建 厦门 361000)

膀胱输尿管反流(vescioureteral reflux， VUR)指尿液自膀胱异常反流进入输尿管和肾脏，是儿童最常见的泌尿系统疾病之一，且与儿童泌尿道感染关系密切，其发病率在一般人群中为1%～2%，而在首发尿路感染的患儿中高达30%～50%[1-3]。既往VUR被认为与反流性肾病、肾脏瘢痕形成有关[4]；近年研究[5]发现反流性肾病的发展存在性别差异，多数男性患儿为先天性肾脏发育异常，而女性患儿多为后天获得性(反复尿路感染)，因此VUR与反流性肾病的相关性仍有待商榷。临床诊断VUR的传统影像学检查方法主要为排泄性膀胱尿道造影(voiding cystourethrography, VCUG)和放射性核素膀胱造影(radionuclide cystography， RNC)。然而，这2种显像方式均存在放射暴露，会对成长中的儿童产生辐射风险。排泄性尿路超声造影(contrast-enhanced voiding urosonography, CeVUS)是诊断VUR的一种新兴的、无辐射的动态成像技术，随着超声技术的发展及第2代超声造影的应用，其检测VUR的敏感性已得到极大改善，优于传统放射学检查。本文主要就CeVUS在儿童VUR诊断中的研究进展做一综述。

1 VUR的传统影像学检查方法

1.1 VCUG VCUG是一种利用放射性对比剂和X线透视进行成像的方法，一直以来作为VUR诊断和分级的“金标准”。通过导尿管向膀胱内缓慢注射以生理盐水稀释的放射性对比剂后，行腹部及盆部X线透视，观察膀胱充盈情况及排泄时上尿路是否存在对比剂，进而诊断VUR并判断其反流程度。国际反流性肾病协会将反流分为5级[6]:Ⅰ级,尿液反流仅达到输尿管；Ⅱ级,尿液反流至肾盂，但肾盂无扩张；Ⅲ级,尿液反流至肾盂，伴肾盂集合系统轻度扩张；Ⅳ级,尿液反流至肾盂，肾盂集合系统中度扩张，肾乳头形态仍可见；Ⅴ级,尿液反流至肾盂，输尿管纡曲伴严重扩张，肾盂、肾盏重度扩张，肾乳头形态消失。

VCUG检查涉及X线透视，必然存在电离辐射，其标准平均有效剂量约为0.4～0.6 mSv[7]，检查过程中对性腺的辐射剂量较大；且可能进一步加重感染，往往需待感染控制后方可进行检查。医疗辐射可以诱发癌症的发生[7]，虽然通过间歇性透视扫查可减低对患者及医务人员的辐射剂量，但是相对于成年人，儿童更易于受到辐射的长期影响。辐射暴露是VCUG检查最主要的局限性。此外，VUR是一种间歇性的的现象，VCUG的间歇性透视可能造成漏诊，其漏诊率约为6%～62%[8]。

1.2 RNC RNC也需要通过导尿管向膀胱内注射放射性同位素显像剂进行检查，其优点是可在充盈时对肾和膀胱进行连续性检查，且对性腺的辐射剂量较低，卵巢的辐射剂量仅约0.005～0.01 mGy，睾丸的剂量则更低[9-10]。总体来说，RNC对VUR的诊断效能与VCUG相当[10]；但由于RNC检查的空间分辨率较低且不能显示膀胱、尿道的解剖细节，因此通常是用于VUR患者的随访，而不推荐作为VUR的首诊检查方法，尤其是对男性患儿尿道异常的检查[8- 9]。此外，RNC检查的主要缺点还是辐射问题，对受检患儿及其家人均可产生辐射影响。

2 CeVUS

2.1 技术及安全性 CeVUS是一种动态成像技术，经导尿管将超声造影剂注入膀胱内，在膀胱充盈和排尿时依次实时动态观察膀胱、输尿管、肾盂及肾盏的造影增强情况。目前有两种注射超声造影剂的方法，其中一种是直接将造影剂注入膀胱内，随后再注射生理盐水充盈膀胱[11-15]；另一种是预先将造影剂注入生理盐水袋中，再通过重力的作用或压力器将其混合液滴注进入膀胱内[16-18]。

早期有学者将声振白蛋白作为超声造影剂来检测反流，发现采用这种声学造影进行检查对VUR的诊断具有一定的价值[19]。但声振白蛋白不够稳定，CeVUS的诊断效能在稳定型超声造影剂应用后才得到提高[20]。此外，随着谐波成像技术不断发展，超声造影的分辨力明显提高，伪影大幅减少，从而获得更高质量的声像图[21]。最早应用于CeVUS的第1代超声造影剂是含棕榈酸的稳定型微气泡Levovist[22]。而目前常用的造影剂是含惰性气体的第2代新型微泡造影剂，其主要优点是溶解性低、持续时间长、稳定性好。其中SonoVue不易溶于水，保持稳定的时间约为6 h，较之Levovist稳定性更好[23-25]。美国食品及药品管理局和欧洲药品管理局均已批准以六氟化硫气体填充的第2代超声造影剂Lumason和SonoVue在儿童VUR中的应用[26-27]。

VUR可以是一种独立存在的病变，也可能合并其他先天性病变，如后尿道瓣膜、输尿管重复畸形和肾盂输尿管狭窄。CeVUS对VUR的诊断主要取决于上尿路是否存在造影剂微泡回声(回声增强)及其分布情况。虽然有学者[28]在2002年提出了基于超声的VUR分级法；但通过CeVUS可获得高质量的图像，从而很好地观察双侧输尿管及肾脏，因此VUR的分级仍可采用国际反流性肾病协会提出的5级分级法[6]。部分VUR患者可能出现肾内反流，并且通过CeVUS检出[16]；但出现肾内反流并不会影响VUR的超声分级[29]。

CeVUS不仅可提供高质量的图像，还可使医师能够在无辐射的情况下评估儿童VUR的情况，已成为替代VCUG诊断VUR的重要手段。此外，CeVUS可准确显示尿道异常，且具有良好的诊断效能[17]。更重要的是，CeVUS是一种安全性较高的检查方法。Papadopoulou等[30]收集1 010例VUR患儿进行Sono-Vue/Lumason膀胱内给药的安全性评估，结果显示均无严重不良反应发生，仅少数病例由于导尿管留置而引起轻微不良反应。

2.2 CeVUS的应用情况 国际上，CeVUS在儿童VUR诊断中的应用已较为完善。一项欧洲调查分析[31]显示，CeVUS检查已在欧洲广泛应用，至2012年，欧洲29个医学中心累计安全完成4 131例次CeVUS检查。在一些医学中心，CeVUS已经取代了传统的VCUG检查[17,30]。一系列的研究[13,24,32-38]通过应用CeVUS技术检测VUR，并与VCUG和RNC对照，已证实CeVUS是评估儿童VUR的一种具有高敏感性和可行性的成像方法。目前，CeVUS检查较少使用第1代造影剂[39]，大多为第2代超声造影剂，且评估VUR的相关研究[13-14,24,30,32-33,35-38,40-44]中，多数研究[13,24,33,36-38,42，44]为CeVUS与VCUG对照，结果显示CeVUS检测VUR的敏感度达80%～100%、特异度达77%～98%。但漏诊仍是值得重视的问题，CeVUS漏诊的反流多为低级别反流，而VCUG漏诊的反流多为中高级别反流[39]。有研究[13，24，30，33，36-38，40，42]报道，CeVUS对高级别VUR诊断效能优于VCUG。

国内目前关于CeVUS的报道相对较少。张超等[11]应用对比脉冲序列超声造影技术对53例反复尿路感染的患儿进行检查，发现通过CeVUS能够敏感地检出VUR且可重复性好，认为CeVUS可作为VUR的首选检查方法。唐毅等[12]对46例患儿进行CeVUS检查，并与VCUG对照，结果显示CeVUS诊断VUR的准确率为94.5%，敏感度和特异度分别为96.7%和93.5%。伏雯等[45]收集54例患儿，同样进行CeVUS检查，结果显示其对VUR的诊断敏感度为91.1%，特异度为88.9%。张伟等[46]的研究也表明CeVUS检查安全、准确，可作为儿童VUR筛查和随访的首选检查方法。

2.3 CeVUS的优势及局限性 CeVUS是一种动态成像技术，通过在膀胱内注入超声造影剂从而对整个泌尿道进行形态上及功能上的评估[39,47-48]。CeVUS不仅可获得高质量的图像以评估VUR及其他泌尿系统疾病，其适应症包括：泌尿道感染、尿路畸形或解剖学改变、产前发现重度肾积水或其他泌尿道异常、VUR随访及可疑尿道异常[29]。相对于传统的VCUG和RNC检查，CeVUS诊断VUR的总体效能更优、更有利于检测高级别反流，还避免了放射暴露对成长中儿童造成的影响[24,39,48]。此外，就造影剂的安全性来说，欧洲超声医学与生物学联合会的最新指南[49]明确提出CeVUS是安全的，可用于男性和女性患儿VUR的诊断。Riccabona[31]研究报道4 131例CeVUS，未见严重并发症发生，且在进行经静脉造影后轻微不良反应发生率也仅为0.52%[30-31]。

当然，CeVUS也存在一定不足：①造影剂价格相对昂贵；②对于存在严重脊柱侧弯或交叉异位肾的患者，肾脏显影困难或可能因肠气干扰而显示不清。

3 小结

VUR在儿童中的发病率并不低，既往通常采用VCUG和RNC等具有辐射性的检查方法来进行诊断评估。随着近年来辐射保护意识的提升及超声检查技术不断的发展，CeVUS作为一种无辐射且诊断敏感准确、安全的检查方法，对儿童VUR的评估具有重要价值，应进一步加以推广。