围术期羊水栓塞的救治与麻醉管理进展

容晓莹 综述 曾 鸿 审校

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

羊水栓塞(amniotic fluid embolism，AFE)是由于羊水进入母体循环引起呼吸循环衰竭、凝血功能障碍等病理改变的产科特有的严重综合征，是产科最致命的并发症之一[1]，即使在发达国家，AFE依然是孕产妇死亡的首要原因[2]。在我国，AFE是导致孕产妇死亡的三大死因之一[3]。由于该病的预防和治疗都存在着很大的困难，一旦发病，病情凶险，病死率高，发生AFE的围产儿即使存活，接近50%也会残留神经系统方面的后遗症[4]。近年来，通过早期警戒、高度怀疑、迅速诊断、积极多科室合作救治，AFE所致不良结局已有明显改善。本文对围术期AFE的救治与麻醉管理进展进行综述。

1 AFE的发病机制

迄今为止AFE发病机制尚不完全明了。最早认为AFE的发生主要是羊水及其有形成分进入母血中，引起肺血管栓塞和痉挛所致。近年研究显示约1/4的AFE患者尸检时血液循环中未能检测到羊水有形成分[5]，在未发生AFE的正常分娩产妇血液中也能检测到胎儿组织和羊水成分如胎儿鳞状上状上皮，改变传统认识。

目前对AFE发病机制较普遍认可的推测是羊水(包括胎儿组织)进入母体循环，敏感母体发生补体激活、炎症级联反应，从而引起一系列严重的病理生理变化和与过敏性休克相似的临床表现。还有“免疫风暴(immunologic storm)”学说[6]，认为孕妇的免疫系统处于抑制状态，当羊水进入母体循环后解除了机体免疫抑制状态，引起免疫风暴级联反应，从而产生AFE的一系列临床表现。

2 AFE的临床表现及诊断

典型AFE多发生在产时或产后30 min内，突然出现“低氧血症、低血压、凝血功能障碍”三联征，部分AFE起病时机和临床表现并不典型。Clark等[5]的研究显示，AFE临床表现发生概率从高到低依次为低血压、呼吸抑制、发绀(100%)，急性胎儿窘迫(50%～100%)，心脏骤停(30%～87%)和呼吸困难(48%～72%)，约50%发生弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)(22%～83%)。少数患者以凝血功能障碍为唯一表现[7～9]。AFE前驱症状主要表现呼吸急促、憋气、胸痛、发冷、头晕、心慌、指端针刺感、恶心和呕吐，从发病到衰竭进展迅猛[4](多在4小时内)，故对既往无心脏病史，突发上诉临床症状的孕产妇均应警惕AFE的可能。由于AFE患者死亡多发生于起病5小时以内，越早抢救，成功率越高[10]。识别其前驱症状，尽早明确诊断，有利于提高抢救成功率。目前国内外采用较多的标准主要有以下2个。

英国产科监督部门(UK Obstetric Surveillance System，UKOSS)提出，其他病因无法解释且满足以下条件之一即可诊断AFE[11]：①孕产妇急性衰竭伴以下至少1项，包括前驱症状(乏力、麻木、烦躁、针刺感)，呼吸短促，急性胎儿窘迫，心律失常或心脏停搏，凝血障碍，抽搐，低血压，产妇出血(不包括没有早期凝血功能障碍或没有心肺功能障碍的情况)；②尸检肺内找到胎儿鳞状上皮或毛发。

美国采用的国际AFE登记诊断标准提出，在扩张宫颈或清宫术、分娩过程中、剖宫产或产后30分钟内出现以下情况[11]：①突发低血压或心脏骤停；②急性缺氧，如呼吸困难、发绀、呼吸抑制；③凝血障碍，如实验室证据有血管内凝血因子消耗或溶纤或严重的出血，且无法找到其他可能的原因来解释。该标准特别提到需与AFE鉴别的疾病包括肺血栓，空气栓塞，药物引发的过敏性反应，麻醉并发症(全身麻醉或高位硬膜外阻滞)，心肌梗死，心律失常，心肌病，主动脉夹层，胃内容物误吸，局部麻醉药物反应，输血反应，败血症，产科并发症(产后出血、子宫破裂、胎盘早剥、子痫)。

围术期AFE主要针对剖宫产术中及术后出现的羊水栓塞，诊断标准同上。AFE发生在产房约占80%，剖宫产术中约占19%[12]。年龄30～39岁行剖宫产的产妇AFE的发生率(17/10万)高于15～29岁(8/10万)[13]。围术期AFE也是麻醉医师今后将面临的巨大挑战。鉴于AFE病程进展迅速，一旦观察到产妇呼吸、循环改变(如突发性呼吸困难、低血压、低氧血症和抽搐等症状)，应立即与产科医师沟通，观察产妇的体征和病情变化，这是判断AFE不同病理生理阶段的重要依据，对指导后续治疗、提高救治成功率至关重要。

3 围术期AFE的治疗

围术期一旦发现AFE的前驱症状或高度怀疑时，应该积极采取边诊断、边治疗的措施，如果发生心跳呼吸骤停，立即启动美国心脏协会(American Heart Association，AHA)心肺复苏指南推荐的心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation,CPR)流程。与产科医师更多地关注专科处理不同，麻醉医师更擅长于维持呼吸、循环功能，纠正内环境紊乱，提供液体复苏和逆转重要器官功能损害等，所以专业技能娴熟的麻醉医师可以在AFE的救治过程中起重要作用。

3.1 呼吸支持

孕产妇由于氧储备能力下降，代谢需求增加，与其他患者相比更易出现低氧血症，张跃明等[14]回顾性研究AFE的临床表现，64%患者出现胸闷、呼吸困难。由于气体交换异常是导致全身多器官损伤尤其是脑死亡的重要原因，故早期通气支持十分重要。

剖宫产术多为椎管内麻醉，应第一时间迅速面罩吸入高浓度氧(100%纯氧)，呼叫助手，迅速准备气管插管工具，同时保证母儿重要器官氧供。由于孕妇气道易出现黏膜水肿、充血和分泌物增多等现象，导致气管内插管难度增加，故应由有经验的麻醉医师迅速实施气管插管，尽早气管插管是抢救成功的关键之一[15]。有心跳骤停的AFE产妇在气管插管完成后，供氧时应考虑到AFE患者全身组织器官处于缺血缺氧状态，为防止发生缺血-再灌注损伤，注意尽量避免血氧饱和度过高。Callawy等[16]提出维持血氧饱和度在94%～98%是较为理想的状态，既能确保母体与胎儿氧气供应，又能提高复苏后神经功能恢复。

3.2 循环支持

AFE患者发生心跳骤停时，应在第一时间做出判断和实施CPR，需要注意的是，虽然妊娠晚期孕妇由于子宫压迫、膈肌上升，对心肺造成不同程度的生理性压迫，但在对未分娩的AFE孕妇进行胸外按压时，频率和深度均应与普通患者一样标准到位，不能因为顾忌子宫、胎儿而降低按压要求。2015年AHA推荐，对于妊娠晚期患者，其胸外按压位置与未妊娠患者一致，位于双乳头连线中点。为避免妊娠明显的子宫压迫主动脉和下腔静脉，可用手将子宫推向左侧实施按压；按压可多人次交替进行，以保证按压质量。

其次，需要尽快建立有效静脉通道，快速补充有效循环血容量，包括红细胞、冰冻血浆和血小板等血制品。应尽快行桡动脉及中心静脉置管，除监测有创动脉压、中心静脉压指导输液及有效快速补液外，还可通过中心静脉抽取上腔静脉血以便检测羊水有形成分，作为诊断依据。AFE初始阶段由于肺动脉高压，表现为右心功能不全，甚至右心衰竭。在循环支持治疗时需注意液体入量，适当予利尿剂，否则易引发左心衰竭、肺水肿。AFE患者常需使用血管活性药物维持血压，以保证重要脏器血供。多巴酚丁胺、米力农兼具强心、扩张肺动脉的作用，是治疗的首选药物，如多巴酚丁胺200 mg配微量泵至50 ml后以10～20 mg/h静点。针对肺动脉高压，2016年美国母胎医学会(Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM)针对AFE诊断和处理指南建议使用西地那非、前列环素以及一氧化氮等特异性舒张肺血管平滑肌的药物[17]。Moore等[18]报道成功救治一例38岁心跳骤停AFE患者，针对低血压使用去甲肾上腺素，增强外周血管张力，泵注速度为0.05～3.3 μg/(kg·min)，根据血压调整，目标血压为收缩压90 mm Hg以上。

3.3 抗过敏与全身支持治疗

AFE发病机制虽然尚不明确，但过敏样反应是其中重要环节目前已得到普遍认可，故而抗过敏治疗是AFE重要的急救措施之一[19]，一旦发现AFE，应尽早使用大剂量肾上腺皮质激素，如地塞米松20 mg静脉注射或氢化可的松200～300 mg加入100 ml生理盐水中静滴。黄琼等[20]将住院分娩孕妇分为两组，试验组10 728例在阴道分娩破膜前10 min或剖宫产手术前10 min静脉注射地塞米松10 mg，高危分娩和高危手术者另静脉滴注地塞米松10～20 mg，对照组10 812例不用地塞米松，结果显示试验组AFE、产后出血、新生儿窒息率均明显低于对照组，认为分娩或手术前静脉注射地塞米松可起到预防AFE的作用，同时还可降低产后出血和新生儿窒息率，可作为阴道分娩和手术前的预防性用药推广应用。但是反复使用时需要注意，激素可能会使激活的凝血因子不能及时清除而加重DIC。

此外，AFE患者多合并严重酸中毒，应关注血气分析，可根据血气结果静点5%碳酸氢钠纠正酸中毒，维持水电解质及酸碱平衡，监测尿量及肝肾等重要脏器灌注与功能，选择无肾功能损害的抗生素积极预防肺部和宫腔感染，进行全身支持治疗。

3.4 纠正凝血功能障碍

产科出血的特点是出血部位主要在子宫，AFE由于凝血因子大量消耗，子宫创面大量失血和渗血，极易发展成有效血容量不足的失血性休克，子宫肌肉需要在足够的氧合代谢前提下才能完成很好的收缩止血功能，因此，除开放足够的静脉通道提供循环支持和容量复苏外，还应尽早补充血液制品，在纠正血红蛋白浓度的前提下快速补充凝血物质，如纤维蛋白原、冷沉淀及新鲜冰冻血浆等，不必等待实验室检查结果。2016年SMFM针对AFE诊断和处理指南建议按照红细胞、血浆、血小板比例1∶1∶1输注血制品[17]，其中1∶1∶1指血制品1单位(U)剂量。Holcomb等[21]的随机对照研究选取680例严重创伤患者，比较不同比例输血结局，结果显示红细胞、血浆、血小板比例为1∶1∶1较2∶1∶1止血成功率高，因失血导致死亡明显减少。Tanaka等[22]采用病例对照研究回顾性分析54例AFE合并凝血功能障碍，输注血浆/红细胞比例≥1的患者比例死亡组为40.9%(9/22)，明显低于存活组(90.6%,29/32)，指出对AFE合并凝血功能障碍者，输注血浆/红细胞比例≥1与高存活率有关。目前不同AFE专家共识均指出尽早使用红细胞、血浆和血小板比例为1∶1∶1的积极复苏可以改善病情结局，推荐使用红细胞、新鲜冰冻血浆替代肝素改善凝血功能[23～26]。此外，AFE患者保守治疗无效或出现难以控制的产后大出血且血液不凝者，应果断切除子宫，以阻断羊水继续进入母体血液循环，同时切断出血途径，防止凝血功能进一步恶化，以增加抢救成功率。

3.5 终止妊娠

如果AFE导致的循环衰竭发生在胎儿娩出前，胎儿循环在母体循环停滞后即已丧失，为挽救子宫内濒临死亡的胎儿，应尽可能采取紧急剖宫产等手段将其快速娩出。Katz等[27]回顾性分析188例行CPR后剖宫产术存活的婴儿，其中61例可以准确判断孕产妇心跳骤停到胎儿娩出的时间间隔。这61例新生儿中，7%在孕产妇心跳骤停5 min之内分娩，没有任何神经系统后遗症，93%在孕产妇心跳骤停15 min内分娩，多有神经系统缺陷，提出围死亡期剖宫产(perimortem cesarean delivery，PMCD)，指孕妇发生循环呼吸骤停时及此后片刻内进行的剖宫产术，推荐尽可能在实施CPR后5 min内娩出胎儿，即国内外认可的“5 min即刻剖宫产”概念。Katz等[28]调查显示，28/38(74%)PMCD剖出活产新生儿，其中55%(12/22)的病例中描述分娩后母体的血流动力学状况得到显著改善。Einav等[29]的30年的回顾性研究显示，32%的PMCD有利于胎儿的发育，并且没有证据证实PMCD有不良事件发生。2016年SMFM指南[17]推荐，不能在短时间内分娩者，建议以最快速度行紧急剖宫产术；孕周超过23周的AFE心跳骤停患者，CPR约4 min后仍未恢复自主循环，建议实施紧急剖宫产术。即刻剖宫产是针对母婴面临高度生命威胁的最紧迫手术，是手术、麻醉和新生儿团队与死神的竞速，需要高度密切的协作和熟练的配合。麻醉医师作为手术团队的重要组成，应做到反应迅速和处置果断，尽量选择起效快、操作方便、苏醒快的麻醉方式，如全身麻醉，同时选择循环抑制轻的药物，如依托咪酯、氯胺酮、丙泊酚、咪达唑仑等。尽可能在最短时间内创造良好的麻醉条件，以利于手术快速实施。

3.6 基于发病机制的治疗新策略

张华等[30]的研究显示，足月产妇羊水中组织因子(tissue factor,TF)水平为血液的45倍，而血液中的组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitors,TFPI)水平是羊水的3倍。李少芬等[31]用酶联免疫吸附试验测定正常足月妊娠产妇血浆、羊水、羊水上清液、羊水沉渣中TF抗原水平，结果显示羊水沉渣中TF抗原水平最高[(1360±639)ng/L]，认为TF可能是AFE引发DIC的启动因子。TF暴露于血液后，首先与因子Ⅶ、Ⅶa(FⅦ、Ⅶa)结合而启动血液凝固级联反应发挥止血作用，目前临床已有应用重组因子Ⅶa(recombination factor Ⅶ,rFⅦ)成功治疗AFE的报道[32]，进一步证实组织因子的作用。但Leighton等[33]回顾性分析2003～2009年16例使用rFⅦa治疗AFE的个案报告，其中8例死亡，6例遗留功能障碍，2例治愈，指出DIC、TF水平升高者使用rFⅦ，可能导致过度的弥漫性血栓及多器官功能衰竭，故只有在大量血液成分替代物不能有效止血时才推荐使用。

C1酯酶抑制剂(C1 esterase inhibitor,C1-INH)是C1酯酶最主要的抑制剂，Tamura等[34]的研究显示AFE患者血清C1-INH活性[(30.0±1.8)%]明显低于无AFE的对照组[(62.0±2.0)%，P<0.0001]，AFE死亡病例的C1-INH水平[(22.5±3.4)%]明显低于非死亡组[(32.0±2.1)%，P<0.05]，提示C1-INH的活性水平可能与AFE的发病机制有关。C1-INH不仅通过抑制补体激活抑制过敏反应，还可以改善AFE患者的凝血系统紊乱，对危重患者产生显著和有益的影响。日本已成功应用C1-INH抢救2例AFE[35,36]，在使用C1-INH后子宫收缩明显改善，进一步证实C1-INH在AFE发病机制中的重要作用。这些新的治疗方法仍然是实验性的，没有被证明是标准的干预措施，其应用价值仍需要进一步研究。

4 小结

围术期一旦发生无法用其他原因解释的低氧血症、心跳骤停、循环衰竭、凝血功能障碍等一系列反应，应高度怀疑AFE。一旦怀疑AFE，立刻呼叫团队开始抢救：①迅速保证氧供，可以面罩、鼻导管给氧，尽快气管插管呼吸机正压通气，维持血氧饱和度在90%以上；②快速建立有效静脉通道，由于AFE患者早期低血压多与心力衰竭有关，严密监测下，尽快应用血管活性药物维持血压，以保证重要脏器血供，同时解除肺动脉高压，可应用皮质激素稳定细胞膜；③救治过程中注意防治多器官功能衰竭，如抗休克同时注意肾功能保护，防止肾功能衰竭；④及时正确应用抗感染药物预防感染，可以改善预后；⑤对AFE合并DIC的患者，合理补充红细胞、新鲜冰冻血浆可改善患者的预后。

AFE是发病机制尚不明确、早期难以预测、发生后难以控制、病死率极高的产科急症，随着我国“二孩政策”的开放，高龄孕产妇不断增加，妊娠合并症(高血压、糖尿病)发生率增加，剖宫产率居高不下，AFE的发生也有上升的趋势。近年来，快速反应团队(rapid response team，RRT)已经在发达国家建立并实施，2014年被美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)推荐为产科高危患者、产科急诊管理模式[37]。实际上，产科RRT借鉴于内科心脏骤停患者的抢救，包括团队组建与日常团队演练。产科RRT成员除包括有经验的护士及产科医师外，还应包括麻醉科、重症医学科、输血科、介入科、外科医师(泌尿外科、血管外科)及医务科人员等[38]。经常进行RRT团队演练，可有效提高AFE救治的成功率，中国在这条路上任重而道远。