降尿酸治疗对肾脏保护作用的研究进展

辛雷，梁菁菁，高颖，徐霞，赵东宝

痛风（gout）是由于血清尿酸盐水平升高引起单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体沉积所致的一种炎性关节疾病［1］。嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）与疾病直接相关［2］。该病的临床特点主要包括：反复发作的急、慢性关节炎，痛风石形成，严重者可出现关节破坏、畸形及功能障碍［3］。研究证实，痛风与多种并发症密切相关，尤其是心血管系统疾病、肾功能不全和代谢综合征等［4-5］。因此，降尿酸治疗（urate-lowering therapy，ULT）对于各类并发症，尤其是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）方面的影响非常重要。本文对近年来ULT在CKD方面的相关研究做一综述。

1 HUA对肾功能损害的影响

HUA与肾功能损害之间的因果关系至今尚不十分明确。最近的研究，包括孟德尔随机化研究也不能明确［6］。既往通常认为肾功能不全会导致HUA，而忽略了HUA对肾功能损害的作用。近年来，几项大型试验和流行病学研究发现HUA在CKD的发生、发展中发挥了重要的作用。ISEKI等［7］对日本冲绳地区48 177例人群进行的一项历时7年的大样本队列研究表明：男性血尿酸（serum uric acid，SUA）≥7.0 mg/dl发展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的风险是健康男性的4倍；女性SUA≥6.0 mg/dl发展为ESRD的风险是健康女性的9倍。OBERMAYR等［8］对21 475名健康志愿者随访了7年，分析SUA与肾脏病〔估算肾小球滤过率（eGFR）＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕发生的相关性，结果显示SUA在7.0～8.9 mg/dl时发生肾脏病的风险几乎是SUA正常人群的2倍，而SUA≥9.0 mg/dl时发生肾脏病的风险是SUA正常人群的3倍。我国的一项Meta分析回顾了13个研究包含了超过190 718名受试者，确认了SUA是健康人发展为CKD的一项独立危险因素且无性别差异，随访时间越久，关联性越强［9］。相关的动物研究显示，HUA引起肾血管收缩并激活肾素-血管紧张素系统，引起肾小球平滑肌增生、间质纤维化和肾小动脉高压，进而导致肾功能受损［10-11］。即使在血压控制良好的情况下，仍会发展为典型的肾小动脉硬化，提示SUA可能是除高血压外导致微血管病变的独立危险因素［10］。这些发现还可以用肾小管内尿酸晶体形成、间质性肾炎合并肾结石、肾髓质晶体沉积［12］、非甾体消炎药的使用、频发高血压或可溶性尿酸的肾毒性等加以解释［9］。通过研究ULT对CKD的治疗效果也可以推导两者之间的因果关系，因此这方面的研究是当前的热点。

2 ULT对CKD的作用

目前，可选用的降尿酸药物共有3大类：（1）抑制尿酸生成药〔黄嘌呤氧化酶抑制剂（xantine oxidase inhibitors，XOI）〕，如别嘌醇、非布司他；（2）促尿酸排泄药，如丙磺舒、苯溴马隆、雷西那德（lesinurad）；（3）重组尿酸氧化酶（催化尿酸转化为水溶性和易排泄的尿囊素），如普瑞凯希（pegloticase）、拉布立酶（rasburicase）。临床中常用的是前两类。其中，别嘌醇、非布司他、苯溴马隆分别为两类药物中的代表，在实际临床工作中占有重要的治疗地位。

2.1 别嘌醇对CKD的作用效果 别嘌醇是最为熟知的一种XOI，其代谢产物可竞争性占据钼蝶呤基团，抑制黄嘌呤氧化酶活性，从而减少尿酸的合成。然而，别嘌醇分子中含有的嘌呤基团，可影响嘌呤代谢的其他通路，引起诸多不良反应，表现为别嘌醇超敏反应综合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS），患者可出现发热、皮疹、红斑、脱屑、肾功能损伤、急性肝损伤等，病情严重可危及生命［13］。

既往多项研究证实别嘌醇能够减缓CKD的疾病进程以及提高eGFR。SIU等［14］进行的一项前瞻性随机对照试验，纳入54例伴有HUA的CKD患者，使用别嘌醇剂量为100～300 mg/d，经过12个月的治疗周期，发现SUA水平显著降低，从（9.75±1.18）mg/dl〔（0.58±0.07）mmol/L〕 降 至（5.88±1.01）mg/dl〔（0.35±0.06）mmol/L〕（P＜0.001）； 在血肌酐水平方面治疗组较安慰剂组有下降的趋势，尽管其差异无统计学意义〔（176±81）μmol/L与（255±85）μmol/L；P=0.08〕；肾功能改善方面治疗组优于安慰剂组（P=0.015）。SATIRAPOJ等［15］报道了44例CKD 2～3期患者服用别嘌醇（50 mg/d）12周，在eGFR方面有显著提高〔（43.22±14.44）ml·min-1·（1.73 m2）-1与（45.34±16.09）m l· m i n-1· （ 1.7 3 m2）-1， P=0.0 2 9 〕 。KRISHNAMURTHY等［16］对50例HUA患者进行了一项回顾性队列研究，结果发现服用别嘌醇后，治疗组SUA为（6.4±1.4）mg/dl，对照组为（8.9±1.7）mg/dl，两组的SUA水平相差2.5〔95%CI（2.0，3.1）〕mg/dl（P＜0.000 1）；治疗组eGFR平均升高了11.9〔95%CI（4.8，11.9）〕ml·min-1·（1.73 m2）-1（P=0.01），血肌酐水平平均降低0.100〔95%CI（0.003，0.200）〕mg/dl（P=0.04）。同样的，别嘌醇在2型糖尿病肾病［17］、CKD 3期伴左心衰竭［18］的相关研究中，在肾功能改善方面较安慰剂组均发现有统计学差异。

然而，别嘌醇在CKD患者应用中有两个不容忽视的问题：第一，别嘌醇的活性代谢产物羟基嘌呤醇在CKD患者中明显增加，其与药物不良反应密切相关；第二，部分研究报道CKD患者使用别嘌醇引起AHS，这可能是致命的［19-20］。这就导致别嘌醇在CKD患者中应用需要减量，因此现推荐根据内生肌酐清除率（creatinine clearance，Ccr）来调整药物剂量［21］，这将在一定程度上降低药物的作用效果。

2.2 非布司他对CKD的作用效果 非布司他属于黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性与钼蝶呤基团非竞争性结合，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而有效抑制尿酸合成，降低SUA水平［22］。因非布司他可以特异性抑制黄嘌呤氧化酶，不良反应较少，并且该药主要在肝脏代谢，对于轻中度肾功能不全的患者无须减量［23-24］。在重度肾功能不全的患者〔如eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕中，数据相对有限。

SIRCAR等［25］开展的一项随机双盲安慰剂对照研究，纳入93例CKD 3～4期SUA≥7 mg/dl的患者，服用非布司他40 mg/d共6个月，结果提示：非布司他组平均 eGFR从（31.5±13.6）ml·min-1·（1.73 m2）-1上 升 至（34.7±18.1）ml·min-1·（1.73 m2）-1，而安慰剂组平均 eGFR 从（32.6±11.6）ml·min-1·（1.73 m2）-1下 降 至（28.2±11.5）ml·min-1·（1.73 m2）-1（P=0.003）。6 个月后，两组的平均eGFR相差 6.5 ml·min-1·（1.73 m2）-1。TANAKA等［26］研究纳入45例CKD 3期SUA≥7 mg/dl的患者，发现非布司他可以改善尿蛋白、肾肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、清蛋白、β2微球蛋白（β2-MG），进而提示非布司他可能具有肾脏保护作用。然而，并非所有的研究得出类似的结论。SAAG等［27］进行的一项随机对照安慰剂研究，纳入96例中重度肾功能不全〔eGFR：15～50 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者，分别予非布司他30 mg/次，2次/d；40 mg或80 mg/次，1次/d；安慰剂治疗，历时12个月结果显示非布司他组较安慰剂组在肾功能改善方面差异无统计学意义。

在安全性方面，仍缺乏非布司他与其他降尿酸药物对比的高质量研究。但非布司他对于肾功能不全患者的安全性因素主要体现在：（1）主要在肝脏代谢；（2）代谢产物可经尿、粪排泄；（3）作用机制具有高选择性；（4）非促尿酸排泄（不容易导致尿石症形成）［28］。非布司他的药动学和药效学研究也证明：轻中度肾功能不全〔eGFR＞30 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕对非布司他的血药浓度无显著影响［24］。

2.3 苯溴马隆对CKD的作用效果 苯溴马隆属苯骈呋喃衍生物，是一种目前在临床工作中广泛使用的促尿酸排泄药，其主要作用于肾脏近曲小管S1及S3段，强效抑制尿酸-阴离子转运蛋白1（URAT-1）的活性，抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸从尿液排泄，从而达到降低SUA的作用［29］。在安全性方面，基于大量试验和临床研究的证据，欧洲风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）和英国风湿病学会（British Society for Rheumatology，BSR）等制定的痛风治疗指南均指出：苯溴马隆用于HUA伴Ccr＞20 ml/min以上的轻中度肾功能不全患者是安全有效的，苯溴马隆长期应用并不增加肾脏负担［30-31］。

FUJIMORI等［32］回顾了7年中共35例HUA合并CKD 3期及以下的患者，其均服用苯溴马隆单药治疗，6个月后SUA显著下降〔（8.5±0.9）mg/dl到（6.1±0.8）mg/dl〕，而在eGFR方面与基线水平相比无统计学差异〔（46.2±11.5）ml·min-1·（1.73 m2）-1到（46.8±11.1）ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，但其肾功能并未进一步恶化。CHOU等［33］进行的一项13年的队列研究对比了苯溴马隆、非布司他与别嘌醇在CKD伴HUA的治疗有效性。结果发现与别嘌醇相比，苯溴马隆与降低透析治疗的风险相关，校正后的危险比为0.50〔95%CI（0.25，0.99）〕，说明苯溴马隆能够明显降低患者发展为ESRD的风险。

少数临床研究证实了苯溴马隆可能具有肾脏保护作用，其原因可能为：（1）苯溴马隆通过抑制URAT-1干扰脂肪细胞和血管平滑肌细胞的尿酸摄取，从而抑制细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷 酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶来源的活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成［34-35］；（2）在临床血药浓度下，苯溴马隆具有直接清除氧自由基和脂质过氧自由基的能力［36］。这种直接和间接的抗氧化活性可以对细胞和组织发挥保护性作用，抵抗ROS产生的损伤，进而阻止肾脏损伤的进展。苯溴马隆经过近30年的安全用药史，于1994年首次报道了1例苯溴马隆诱发的肝损害［37］，后续又有几例类似报道［38-40］。虽然这些报道的证据等级并不高，但最终导致苯溴马隆于2003年在美国和一些欧洲市场撤药。现在苯溴马隆在南美和亚洲的几个国家，包括中国和日本仍是常用药物。LEE等［41］认为应该重新评估基于现实世界证据的苯溴马隆撤药决定。

3 展望

关于痛风、HUA和CKD之间的关系仍然众说纷纭。部分随机对照研究，但不是所有研究，已经表明ULT或许对肾脏有保护作用［14-16，25-26，32-33］。然而，这些研究由于样本量较小，因此证据等级不是很高。并且ULT在CKD患者中的药物不良反应［42］，如别嘌醇因具有低脂溶性且其代谢产物（羟基别嘌醇）经肾脏排泄引起的肾毒性，非布司他在心血管方面的潜在危害，苯溴马隆相对禁忌于尿石症患者。此外，由于缺乏不同降尿酸药物之间对比试验，医务工作者面对CKD伴HUA患者常仅能依靠经验进行药物的选择。

考虑到ULT对于肾脏保护作用尚缺乏充分的证据，以及无症状的HUA能否进展至有症状的疾病的不确定性，现阶段 EULAR［21］、BSR［43］或美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）［44］未建议对无症状HUA患者进行ULT。为了明确ULT对肾脏相关并发症是否有保护作用，仍需大量随机安慰剂对照试验加以证实。

本文文献检索策略：

以“降尿酸治疗、痛风、别嘌醇、非布司他、苯溴马隆、肾功能”为中文关键词检索维普网、万方数据知识服务平台；以“urate-lowering therapy、gout、allopurinol、febuxostat、benzbromarone、renal function”为英文关键词检索PubMed、ELSEVIER、Springer。文献纳入标准：随机或非随机的对照研究；入组患者为痛风患者且诊断为慢性肾脏病（CKD）；文献排除标准：化学合成论文或体外研究；非英语或汉语文献。

作者贡献：赵东宝进行文章的构思与设计；梁菁菁进行文章的可行性分析；高颖进行文献/资料收集、整理；辛雷撰写论文；徐霞进行论文的修订。

本文无利益冲突。