慢性肾脏病合并高尿酸血症治疗的现状与挑战

张雄峰，李正胜，钟琴，刘正奇，谢娟，曹跃朋

由于高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）的多学科性，关于降尿酸的治疗，目前国内内分泌领域、风湿免疫领域、肾病领域、心血管领域等或单独或交叉领域均有关于降尿酸的指南（共识），但是我国慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）合并HUA的专家指南（共识）《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》［1］《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》［2］2017年才几乎同时发布，对CKD合并HUA的治疗方案有了规范化的指导，尤其是对不同分期的CKD合并HUA的降尿酸方案有了更为详细的推荐。本文通过综述近年相关领域新近研究及指南（共识）内容，总结CKD合并HUA治疗的现状，分析我国CKD降尿酸治疗面临的挑战。

1 CKD与HUA的关系

肾脏是人体主要尿酸排泄器官，肠道则作为重要的贮存和排泄器官负责除肾脏外其他部分的尿酸代谢［3］，CKD患者尿酸排泄障碍将会引起HUA。我国一项调查提示CKD合并HUA发病率约为31.9%，男性高于女性（男性约为38.7%，女性约为28.6%）［4］；一项非洲人群研究提示其发病率约为15.20%，而慢性肾衰竭患者中HUA发病率超过90%［5］；欧洲的研究提示其患病率在2006—2014年逐年增加，男性从20.3%增加到26.5%，女性从17.9%增加到20.4%，年龄越大的CKD患者越容易发生HUA，随着CKD的进展HUA患病率也将增加［6］。这种情况可能与肾小球滤过率水平有关，研究提示血尿酸水平可能与肾小球滤过率呈负相关［7］。而原发或继发的高尿酸均可使肾小球滤过率下降［8］，可能通过促进肾小管上皮细胞凋亡引起肾小管间质纤维化等介导肾脏损伤发生［9］，HUA可以独立成为CKD的危险因子参与CKD的发生与进展［10］。肾损害的程度与升高的血尿酸水平有相关性，有研究对血尿酸引起肾损害做了长时间的随访，提示肾损害程度与升高的血尿酸水平呈正相关［11］。此外，CKD合并HUA引起足细胞病变和血管病变，影响入球小动脉和弓形动脉壁增厚，可能与蛋白尿及血压的升高有关［12］。有Meta分析提示CKD患者血尿酸水平与死亡率呈线性关系，提示血尿酸水平升高与死亡风险相关［13］。综上，可见CKD与HUA互为因果，CKD是HUA的最常见病因，而HUA是CKD的重要致病和加重进展因素，HUA甚至与CKD患者的蛋白尿水平、血压、死亡率等相关，长期有效控制血尿酸有利于延缓CKD的进展、控制血压水平、减少死亡率［14］。

2 CKD患者常用降尿酸药物及用药挑战

CKD患者常合并心血管、内分泌疾病等，降尿酸治疗需综合考虑，虽然降尿酸药物研究较多，但是实际在我国上市的药物却很少，诸多指南对降尿酸的治疗略有不同，治疗选择大抵一致，国内常用药物主要有以下两类：（1）减少体内尿酸的生成，即使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，该类药物对CKD患者的应用指南推荐更多见，如别嘌醇、非布司他；（2）增加尿酸在尿液中的排泄，如苯溴马隆。

别嘌醇可降低血尿酸延缓CKD的进展［15］，《中国慢性肾脏病患者合并高尿酸血症诊治专家共识》［1］提示估算肾小球滤过率＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1禁用，血液透析患者禁用；《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》［2］对别嘌醇的应用无肾小球滤过率限制，药物剂量需要根据肾小球滤过率调整，血液透析患者仍然可以应用，这种推荐意见的差异可能与药物潜在的不良反应有关。诸多指南均推荐从小剂量开始减少别嘌醇超敏反应的发生，是一种较安全和有效的方法［1-2，16-19］。别嘌醇所致皮肤不良反应常是严重的，甚至是致死性的，临床应用需警惕，尤其是针对亚洲人群。在CKD患者中其不良反应发生率较正常患者高，肾功能受损与别嘌醇严重皮肤不良反应有关［20］。诸多指南均推荐有条件的地区使用别嘌醇常规筛查HLA-B*5801基因［1-2，16-19］，目前其成本仍较高，成本与收益的评估常用成本效益研究来分析，研究对美国人群检测该基因经济评估认为，可能在美裔人群中检测该基因是不划算的，甚至研究者认为在美国人群中推广HLA-B*5801基因检测与通过其他措施降低皮肤风险等可能不具备优势［21］；国内人群有研究提示正常人群和痛风人群中HLA-B*5801基因阳性率无差异，HLA-B*5801基因阳性与别嘌醇皮肤不良反应可能不相关，成本效益提示CKD患者首选别嘌醇不达标者更换非布司他是合适的选择［22］；也有研究分析了汉族HUA和痛风患者的HLA-B*5801基因，提示HLA-B*5801等位基因携带者约为11.9%，认为从成本效益出发，汉族痛风HUA患者均应筛查该基因［23］。笔者未查新到更多关于汉族人群的多方案间比较、联合方案比较等模型比较成本效益的文献，别嘌醇的基因检测与非布司他或其他方案在费用、尿酸达标率等方面是否具有优势可能需要更多研究。

非布司他的降尿酸疗效优于别嘌醇，有Meta分析提示对肾脏保护作用也可能优于别嘌醇［24］。目前该药市场价格高于别嘌醇。国内非布司他的应用也已经较广泛，文献提示相比别嘌醇，其不良反应较少，透析患者也可以应用，其安全性还需要更多的证据支持，尤其是针对腹膜透析患者［25］，其主要不良反应为肝功能损害、皮疹等，对于CKD患者可能并不需要调整剂量，虽然非布司他常被作为别嘌醇过敏的替代药物，临床应用需注意对有别嘌醇皮肤不良反应患者使用非布司他，皮肤不良反应风险可能增加，还可能会被误认为是与别嘌醇的交叉过敏［26］。

苯溴马隆能促进尿酸排泄，降低血尿酸，指南对估算肾小球滤过率 ＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、肾结石患者均是慎用态度［2，16-19］。由于本药的肝损害问题导致撤市以及近年新的促排药物上市，在欧美国家应用较少，但是在亚洲地区尤其是日本等使用较多，日本一项调查显示苯溴马隆在CKD 3期患者中的使用率为52%，但在CKD 4期、5期患者中使用率分别为29%、13%，而在CKD 5期及透析患者中也有5%的使用率［27］，研究均支持苯溴马隆能有效降低CKD 1～3期无结石患者的血尿酸水平、保护肾功能，还可能使血红蛋白水平升高［28］。临床应用注意其肝损害、肾结石等不良反应，根据国家食品药品监督管理总局药品不良反应信息通报（第65期），在我国上报的533例苯溴马隆不良反应中肝损害占5.25%［29］。

3 CKD降尿酸治疗面临的挑战

3.1 其他降尿酸药物在CKD患者应用中的问题（1）尿酸酶类：人类由于进化尿酸酶丧失而不能氧化尿酸，但是提取或合成的尿酸酶仍在体内可使尿酸代谢为尿囊素，这使得肾脏更容易排泄［30］，已有部分药物上市，如拉布立酶（rasburicase）和普瑞凯希（pegloticase）等，通过促进尿酸分解代谢起作用，从目前研究来看，过敏反应、产生抗体、价格等制约了药物疗效及推广［31］，其降尿酸力度强，对难治的HUA是不错的选择，药物可能不会对肾小球滤过率产生较大影响［32］，已经有诸多注册试验在开展相关研究，总体而言对CKD患者用药需要更多经验与证据。（2）抑制黄嘌呤氧化酶通道相关药物：如与非布司他类似的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂托匹司他，如黄嘌呤氧化酶上游嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂ulodesine，该类药物降尿酸力度可能优于别嘌醇和非布司他，同样有肾脏保护、减少蛋白尿等作用［33］，这可能成为今后CKD合并HUA患者现有降尿酸药物的强力后盾，而不是其他几种药物，由于我国无自主知识产权，价格是该类药物的硬伤。（3）各类干预尿酸排泄转运体相关药物：主要以肾小管尿酸转运体：尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）、有机阴离子转运体（OAT）、尿酸盐转运体1（UAT1）、三磷酸腺苷结合转运蛋白G2（ABCG2）等为干预靶点，如lesinurad等，该类药物主要为抑制重吸收或增加排泄等，对肾小球滤过率降低的患者使用可能与苯溴马隆相同，其作用力度远强于苯溴马隆［34］，由于作用机制的原因，可能不一定适用于肾小球滤过率较低的CKD患者。即使上述药物有很多已经上市，但是其安全性的验证、对CKD合并HUA领域的推广应用还有很长一段路要走，即使该类药物未来可能成为市场的主流，但是我国并无相关自主知识产权，大量研究均来自国外，我国相关药物的研发需要更多的创新和努力。（4）中医药类药物：中医药包括民族医药等也有临床与基础的研究［35］，但是，循证医学等级证据并不充分［36］，在CKD患者中的应用需要更多研究，期待更新的、疗效确切的中药研究成果。

3.2 CKD患者降尿酸与痛风的预防亟须更准确的推荐方案 降尿酸药物的应用容易发生急性痛风性关节炎，降尿酸后血尿酸水平波动，大量的尿酸盐从组织逐渐溶解入血，引起痛风发作，较高水平的血尿酸可能更易出现复发性痛风［37］。此时应提前应用非甾体消炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等药物做好预防，国内外指南均有该项推荐意见［1-2，16-19］，但是对CKD患者如何应用非甾体消炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等预防痛风发作是需要解决的问题。《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》［2］建议血液透析患者预防痛风发作，使用秋水仙碱以0.25 mg/次，2次/周，对腹膜透析、未透析患者等使用秋水仙碱未做详细推荐，对使用非甾体消炎药及糖皮质激素预防痛风发作未做推荐，而《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》［16］不推荐严重肾功能不全及透析患者使用秋水仙碱，推荐使用小剂量泼尼松。美国ACR指南推荐选用小剂量秋水仙碱或非甾体消炎药或激素，一般应用时间为6个月［17］，2016年《美国医师协会临床实践指南：急性和复发性痛风管理》［18］应用时间至少为8周，能够预防急性痛风发作，但8周后停药易复发，预防性用药6个月后不易复发；《2016中国痛风诊疗指南》［19］针对国人推荐用药时间为3～6个月，但是这仅针对非CKD患者，对CKD患者由于肾小球滤过率降低以及药物的不良反应，药物用药间隔可能也应相应的延长，推荐用药时间可能需要更多的研究支持。

3.3 CKD患者痛风石的管理及降尿酸方案的确定与尿酸达标 目前诸多指南要求尿酸达标值为180～360 μmol/L，而严重痛风或有痛风石患者血尿酸维持在300 μmol/L以下，痛风石溶解后可放宽到360 μmol/L［1-2，16-19］，目前研究均支持血尿酸维持在300 μmol/L以下，痛风石状态得到改善甚至逐渐溶解［38］，指南仅对尿酸性肾结石不推荐使用苯溴马隆，对CKD患者尿酸性肾结石的其他处理推荐意见不详细。降尿酸治疗均为终身推荐，同时不推荐长时间持续低尿酸血症，指南对使用药物后或者其他情况下的低尿酸血症缺乏处理意见，如哪些情况需要减药或者停药或更换药物；对尿酸水平不达标处理方案也未见详细推荐，例如多长时间不达标需要调整药物剂量、哪些药物联用效果更好、哪些选择成本效益更优等。诸多指南推荐将正常嘌呤饮食情况下的尿酸水平作为高尿酸的诊断标准［1-2，16-19］，许多CKD患者检查时已经是低嘌呤饮食，甚至CKD患者因合并症、并发蛋白质能量消耗等饮食状况欠佳，正常嘌呤饮食对其而言反而是困难的，可能出现CKD患者在低嘌呤饮食状态下血尿酸既达不到诊断标准又达不到控制目标的情况。诸多指南较少提及难治性HUA的处理，定义和诊断标准并无统一意见，其发生可能与HUA病程长短有关，男性多于女性，在CKD患者中该类患者的用药非常棘手，早期积极干预血尿酸可能有利于难治性HUA的治疗和预防［39］，仍需要指南推荐更准确定义诊断、更适用的降尿酸方案。

总之，HUA是一个多学科的问题，混杂因素众多，处理时要考虑到相关科室疾病，国内诸多指南总体治疗方向是一致的，对临床工作有了更好的指导，由于侧重方向不同，各自论述内容略有不同，也带来了一定的困惑。对CKD患者而言，HUA既可以是病因也可以是表现，降尿酸时需根据肾小球滤过率选择药物，警惕药物不良反应，用药时应注意避免急性痛风性关节炎和长时间的低尿酸血症。随着基因组学研究的深入，针对新靶点的降尿酸药物研究越来越多，其疗效越来越好，成本效益与不良反应是检验的试金石，高等级证据的研究及新药物的产权多数是国外的，我国在当前形势下如何应对挑战，更多的证据支持指南中现有药物治疗的更准确应用与推荐是更合适的；前述诸多药品在国外已上市，但并未在我国上市，我国如何在行业内走在世界前列，国内有自主知识产权的研究以及高质量的循证医学的证据可能是关键。

作者贡献：李正胜进行文章的构思与设计；谢娟、曹跃朋进行文献/资料收集；钟琴、刘正奇进行文献/资料整理；张雄峰撰写论文；张雄峰、刘正奇进行论文的修订；李正胜、钟琴负责文章的质量控制及审校；张雄峰、李正胜对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。