结缔组织病系统受累与自身抗体之间的关系

宋国婧 王永福 刘 媛

(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科，包头 014010)

1 结缔组织病的系统受累

结缔组织病(Connective tissue disease，CTD)是一种多系统多脏器受累、临床表现多样的自身免疫病[1]，多系统受累是最主要的特征之一。常出现系统受累的CTD包括类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)、系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥综合征(primalry Sjögren′s syndrome，pSS)、系统性硬化症(Systemic sclerosis，SSc)、皮肌炎(Dermatomyositis，DM)等[2,3]。CTD可累及全身多系统多脏器，不同的CTD系统受累倾向有所不同。一旦出现多脏器受累，严重影响患者的生存与生活质量[4,5]。关注CTD患者的系统受累，寻找系统受累的预测指标，具有重要的临床意义。

2 不同 CTD常见的自身抗体及意义

自身抗体在CTD疾病诊断中的作用至关重要，是CTD的重要标志。自身抗体的检测不仅仅与CTD的诊断密切相关，有些抗体与疾病的活动度、疗效观察及预后有一定关系，还能够在一定程度上预测某些CTD的发病。特异性高的自身抗体对于CTD的诊断具有更高的实际意义，但对于敏感性较高、特异性不足的自身抗体而言，可以作为CTD筛查的指标。不同的CTD可出现各自特征性的自身抗体谱，RA相关的自身抗体包括类风湿因子(Rheumatoid factor，RF)、抗环瓜氨酸多肽抗体(Anti-cyclic citrullinated peptide antibody，CCP)、抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗Sa抗体和RA33抗体等[6];SLE相关的自身抗体包括抗核抗体(Anti-nuclear antibody，ANA)、抗双链DNA抗体(Anti-double-stranded DNA antibody,抗ds-DNA抗体)、抗Sm抗体、抗ENA抗体等[7]；pSS相关的自身抗体包括抗SSA抗体、抗SSB抗体，有时会出现低滴度的RF等[8]，SSc相关的自身抗体包括抗Ro52抗体、抗Scl-70抗体、抗RNP抗体[9]，DM相关的自身抗体包括抗Jo-1抗体、抗PM-Scl抗体、抗Ku抗体、抗肌红蛋白抗体、抗肌球蛋白抗体等[10]。自身抗体的出现不仅与疾病的诊断、病情评估密切相关，目前有学者认为它还可以预测不同CTD系统受累的发生及风险性[11]。

2.1RA自身抗体与系统受累 抗CCP抗体不仅是RA诊断的特异性抗体，还与RA病情严重程度及预后相关，除此之外，它与RA系统受累的关系也越来越受到关注。Kelly等[12]研究表明抗CCP抗体是RA相关间质性肺疾病(RA-interstitial lung disease,RA-ILD)的预测因子，抗CCP抗体滴度越高的患者，ILD的患病风险越高，因此对于RA患者监测抗CCP抗体对肺脏受累有一定的预示作用。Perry等[13]研究也表明，通过检测RA患者的抗环瓜氨酸肽(Anti-citrullinated protein antibody，抗ACPA抗体)抗体，发现抗ACPA抗体的滴度与RA-ILD发生有关，抗ACPA抗体滴度高的患者具有更高的ILD患病风险，反之则ILD的患病风险降低。Alunno等[14]研究发现，40%以上的RA患者体内可检出新型的自身抗体抗瓜氨酸α烯醇化酶肽-1(Citrullinated alpha-enolase peptide 1，CEP-1)抗体，还发现该抗体与RA-ILD的发生相关，可作为RA-ILD的预测标志物。国外有文献报道以肾病综合征为首发表现的早期RA，可以发现高滴度的RF[15]，因此对于高滴度RF的RA患者我们要警惕肾脏损害的可能性。Zanlorenzi等[16]研究发现，抗Ro抗体阳性的RA患者心脏瓣膜病变的发生率更高，抗Ro抗体可能是心脏瓣膜病变发展的危险因素。而在Biskup等[17]研究中指出，RA患者的心血管疾病风险与RF有关，RF滴度高的患者QT间期延长，且动脉粥样硬化斑块发生率明显升高。Berendsen等[18]研究也证实了，RF与心血管疾病的发生有关，并且高滴度的RF导致心血管疾病患者的存活率降低，而抗CCP抗体与心血管受累无关。

2.2SLE自身抗体与系统受累 多个自身抗体的产生是SLE的主要特征，这些抗体不仅仅是SLE诊断和病情评估所必需的，一定程度上也是SLE脏器受累的预测指标。Sjwall等[19]的研究表明抗dsDNA抗体和抗C1q抗体是SLE患者的疾病活动度和肾脏损害的预测指标；Frodlund等[20]研究发现，SLE患者的肾脏损伤与抗心磷脂抗体存在密切相关性，且主要为IgA型抗心磷脂抗体，而IgG与IgM型抗心磷脂抗体与肾脏受累无关，因此对SLE患者检测IgA型抗心磷脂抗体对SLE肾脏受累具有一定预测价值。除此之外，Gutiérrezmacías等[21]研究发现抗dsDNA抗体与儿童SLE的心血管受累有关，这些患儿的心血管受累常表现为心脏压塞，因此对于高滴度dsDNA的患儿要重视严重心脏受累的风险。Mei等[22]研究发现，抗核糖体蛋白(Rib-P0)抗体与SLE患者心脏受累呈负相关，抗Rib-P0抗体阳性的SLE患者心脏受累程度较低，因此抗Rib-P0抗体很可能是SLE患者心脏受累的保护因素。Jatwani等[23]研究还发现，ANA阳性的SLE患者闭塞性细支气管肺炎的发生率高，抗ANA抗体可能与SLE患者呼吸系统受累有关。Li等[24]指出多种自身抗体与SLE患者的系统受累都有相关性，抗dsDNA抗体阳性提示SLE肾脏受累的风险增加，抗RNP抗体及抗SSA抗体与SLE呼吸系统受累及肺动脉高压之间有相关性，抗SSB抗体与血液系统受累相关。因此，监测某些自身抗体对SLE患者系统受累具有一定的预示意义。

2.3pSS自身抗体与脏器受累 肺脏是pSS最易受累的脏器之一，而ILD是 pSS肺脏受累的最常见表现类型。Gao等[25]研究发现，RF阳性是pSS患者ILD的独立预测因素，因此对于RF阳性的pSS患者我们要警惕肺部受累的发生。研究发现，RA与pSS重叠的患者更易发生ILD，且有着更高的RF阳性率和抗CCP抗体的阳性率，Fayyaz等[26]的研究则表明抗SSA抗体和抗SSB抗体与心血管系统受累有关，抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性的患者心血管受累的风险越高。此外，Martínez-Sánchez等[27]研究也发现抗SSA抗体和抗SSB抗体在妊娠期间具有重要的临床意义，其与先天性心脏病和新生儿狼疮都有着重要关系，因此对于pSS患者尤其是妊娠期患者，更应该注意监测抗SSA抗体和抗SSB抗体。Kim等[28]研究发现，抗SSA抗体和抗SSB抗体滴度高的pSS患者肾脏更易受累，并常表现为远端肾小管酸中毒，Both等[29]研究也发现，pSS患者远端肾小管酸中毒的发生率与抗SSB抗体阳性有关。

2.4SSc自身抗体与系统受累 SSc也可以累及全身多个系统，ILD、肺动脉高压及食道受累是常见的临床表现。Cavazzana等[30]研究表明，抗Ku抗体阳性的SSc患者更易合并ILD；Huang等[31]研究则发现，抗RNP抗体阳性的SSc患者其肺动脉高压的发生率增加，抗RNP抗体可作为肺动脉高压的预测因素，定期监测自身抗体对SSc患者系统受累非常重要。Gonzalez等[32]研究发现，抗ACA抗体阳性的患者其食管受累更明显；Johnson等[33]研究发现，抗Scl-70抗体和抗心磷脂抗体的存在是静脉血栓栓塞的危险因素，增加静脉血栓栓塞的风险。Ito等[34]研究发现，抗ANA抗体核仁型、抗ANA抗体着丝粒型、抗核糖核酸蛋白抗体和抗Scl-70抗体可能与SSc患者合并ILD有关。

2.5DM自身抗体与系统受累 自身抗体在DM中的阳性率并不高，但有些抗体与DM的系统受累相关，尤其是DM继发ILD。Zamora等[35]发现，DM患者抗Jo-1抗体与ILD的发生有关，抗Jo-1抗体阳性的患者ILD发生率升高。Cruellas等[36]研究发现，抗Ro-52抗体和抗Jo-1抗体有很强的相关性，且都与DM患者的呼吸系统受累有关。Gossez等[37]研究证实，DM患者ILD的发生可能与抗核基质蛋白2 (Nuclear matrix protein-2, NXP 2) 抗体有关；Narang等[38]研究发现，在皮肤溃疡的DM患者中，抗黑色瘤分化相关基因5(Antimelanoma differentiation related gene，MDA 5)抗体阳性患者患ILD的风险会大大增加。这些实验证实了抗MDA 5抗体与皮肤溃疡和ILD的发生有相关性。Sato等[39]研究也发现，抗CADM-140抗体(Human clinically amyopathic dermatomyositis autoantigen 140 kDa antibody,CADM-140Ab)和抗MDA 5抗体水平对预测ILD预后及监测ILD患者疾病活动都有临床意义。

3 前景与展望

CTD患者一旦出现多系统受累，严重影响患者的生存和生活质量[40]，如何预测CTD患者的系统受累风险，进行早期检测，并定期监测，在系统受累出现的早期给予合理的干预和治疗具有重要的临床意义。近年来，CTD系统受累的危险因素和预测指标相关的研究层出不穷，尤其自身抗体在CTD肺脏受累、肾脏受累及心血管风险等方面的作用及预示意义。许多研究发现多种CTD的自身抗体都与其系统受累有关，甚至于系统受累的严重程度有关，而且不同的自身抗体往往预示着不同的系统受累倾向，因此我们更应该提高临床对CTD相关自身抗体的重视度。在以往的临床工作中，自身抗体的阳性或滴度升高更多地被用做疾病的诊断、病情的评估和预后的提示，但越来越多的研究发现自身抗体的作用远比我们想象的多。尤其是自身抗体对CTD系统受累的预测和严重程度的提示，对于我们早期发现并治疗CTD脏器受累，大大改进患者的远期预后至关重要。